10月的靶向蛋白降解领域，分子胶（Molecular Glue）赛道好消息密集：全球首个靶向致癌融合蛋白的分子胶降解剂 TRI-611 在 ESMO 公布临床设计；南京大学团队开发出超声触发的可激活前药分子胶；AI 技术还"破案"了中药活性成分蟾毒灵的分子胶身份。本文做一次系统盘点。

一、TRI-611：首个进入临床的致癌融合蛋白分子胶

TRIANA Biomedicines 的 TRI-611 是一种口服、脑渗透性 ALK 分子胶降解剂，2026年9月临床前研究发表于《Nature》，随后获 FDA 快速通道资格。10月23–27日的 ESMO 年会上，其 I/II 期研究设计（NCT07491497，计划入组160例 ALK 阳性 NSCLC）以 Trial-in-Progress 形式亮相。

技术亮点在于：TRI-611 通过一个远离激酶活性位点的独特结合界面促进 ALK 与 CRBN 靠近，诱导野生型及 TKI 耐药突变型 ALK 融合蛋白降解——不依赖 ATP 口袋竞争抑制，理论上可覆盖 G1202R、I1171T 等多种 TKI 耐药突变，且脑渗透特性针对 CNS 转移痛点。

二、声化学激活的前药分子胶：时空可控降解

分子胶的痛点之一是体内缺乏时空精准性，容易脱靶。南京大学甄叙团队发表于《Angew. Chem.》的工作给出新思路：以来那度胺为模型，对关键苯胺基团进行化学掩蔽合成单线态氧响应型前药，与半导体聚合物声敏剂共组装成纳米粒子；超声照射在肿瘤局部触发单线态氧生成，原位释放活性分子胶，高效降解 IKZF1/3，并支持近红外二区成像引导。

三、AI锁定蟾毒灵：中药成分的分子胶身份

《Nature Communications》研究通过四源反向预测平台+图神经网络（ROC-AUC 0.94），锁定蟾毒灵（Bufalin，蟾酥主要活性成分）的直接靶点为雌激素受体 α（ERα）。SPRi 测得 KD 5.42 μM，pull-down、CETSA 三重验证结合，确认蟾毒灵是 ERα 分子胶降解剂，可逆转他莫昔芬耐药——机制上泛素化升至3.33倍，MG-132 可回救降解。

四、共性趋势：从"筛出来"到"设计出来"

晶泰科技在 Discovery on Target 2026 公布的 XGlue 平台同样印证这一趋势：围绕特定靶点主动寻找 E3-目标蛋白组合与化学空间，数月内将分子胶活性从微摩尔级推进至纳摩尔级，提升千倍以上。

结构生物学（冷冻电镜普及揭示 CDK2 αC 螺旋、LCK α-螺旋G环等非经典降解子）+ AI 三元复合物预测，正在把分子胶研发从"经验筛选"推向"结构导向"。

五、对定制合成行业的影响

1. 分子胶砌块需求升级：来那度胺/泊马度胺苯胺衍生化、构象限制骨架、螺环砌块等需求增长；

1. 前药策略带来新订单形态：响应型掩蔽基团（单线态氧响应等）连接子属于非标定制；

1. 快速迭代要求交付提速：AI 设计的分子迭代周期以月计，供应商的合成通量与数据完整性成为关键配套。

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