2026年，靶向蛋白降解（TPD）领域迎来里程碑时刻：Arvinas与Pfizer联合开发的口服雌激素受体降解剂vepdegestrant（ARV-471，商品名Veppanu）获FDA批准，用于ER阳性、HER2阴性、ESR1突变的晚期乳腺癌患者。3期研究显示，与氟维司群相比，该药物将疾病进展或死亡风险降低了43%。这是PROTAC概念提出二十余年来的首次临床兑现，也标志着"诱导邻近"（induced proximity）正式成为小分子药物的新范式。对上游的定制合成与分子砌块行业而言，需求结构正在发生深刻变化。

一、VEPDEGESTRANT获批意味着什么

《Nature Medicine》2026年9月发表的报道指出，首个获批PROTAC使"通过促使蛋白相互靠近而改变细胞功能"的治疗思路获得了关键临床验证。与占据活性位点的传统抑制剂不同，PROTAC是事件驱动的——一分子降解剂可反复催化多个靶蛋白分子的泛素化降解。

报道同时提示了管线纵深：全球已有超过30个PROTAC疗法进入临床试验：

• 前列腺癌：Bristol Myers Squibb的gridegalutamide正在转移性去势抵抗性前列腺癌中开展3期研究

• 血液肿瘤：BeOne Medicines的BGB-16673在3期研究中瞄准B细胞恶性肿瘤耐药突变

• 自免/呼吸：Kymera的KT-621（中度至重度嗜酸性哮喘）已获FDA快速通道资格

• 神经退行性疾病：Arvinas正探索帕金森病等方向

诱导邻近并不限于PROTAC：分子胶（如BMS的mezigdomide）、RIPTAC（J&J以30.5亿美元收购Halda获得）等平台正在进入更多适应证。

二、2026年值得关注的四项技术突破

三、对定制合成行业的四点启示

3.1 E3连接酶配体需求持续增长

CRBN配体（来那度胺/泊马度胺衍生物）与VHL配体是PROTAC合成的核心砌块；IAP、MDM2、DCAF16、SYVN1等新型E3配体开发同步推进，催生大量非标定制需求。

3.2 Linker化学成为成药性关键

2026年行业共识进一步明确：PROTAC分子量普遍超过700 Da，处于"超越Lipinski五规则"（bRo5）空间，口服暴露量的关键预测因子是溶剂暴露氢键供体数（eHBD≤2）。Linker的长度、刚性、折叠构象直接决定分子能否形成有利于吸收的"折叠态"——这使linker库的多样性成为药化团队的核心竞争力。

3.3 生物素标记探针用于靶点确证

降解剂机制研究（靶蛋白结合谱、降解三元复合物捕获）越来越多地采用生物素标记的PROTAC探针做pull-down与质谱鉴定，为生物素标记定制合成带来新的需求增量。

3.4 国内管线快速放量

截至2026年上半年，中国企业在研PROTAC项目已超过50个，海创药业HP-518、开拓药业GT-18675等多款分子处于I/II期临床。国产分子砌块与定制合成的"近岸响应"优势正在显现。

四、结语

从"能不能降解"到"好不好成药"，PROTAC赛道的需求正从标准砌块转向差异化、非标化的深度定制。纳孚生物面向药化团队提供CRBN/VHL配体衍生物、linker分子砌块及生物素标记PROTAC探针的定制合成服务，毫克至克级交付，MS/NMR/HPLC全套结构确证数据随货提供，支持快速迭代的项目节奏。

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