导读：2026年，Arvinas与辉瑞联合开发的口服雌激素受体降解剂vepdegestrant（商品名Veppanu）获FDA批准，成为全球首个上市的抗肿瘤PROTAC分子。这一里程碑不仅验证了"诱导接近"（induced proximity）这一全新药物范式，也意味着上游分子砌块、E3配体与linker的定制合成需求将进入持续放量阶段。

一、二十年磨一剑：PROTAC从理论到首个获批药

PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合体）的概念由耶鲁大学药理学家Craig Crews在二十多年前提出。与传统小分子抑制剂"占位阻断"的作用方式不同，PROTAC是一类双功能分子：

三者组装成"分子桥梁"后，靶蛋白被泛素化标记，随后被蛋白酶体彻底降解。由于该过程具有催化性——一个PROTAC分子可反复介导多个靶蛋白分子的降解——低剂量即可实现持久的靶点抑制效果。

2026年获批的vepdegestrant用于治疗雌激素受体阳性（ER+）、HER2阴性、携带ESR1突变的晚期乳腺癌。III期临床试验显示，相比氟维司群，其将疾病进展或死亡风险降低43%。

二、管线井喷：30+在研PROTAC与新一代"诱导接近"疗法

首个PROTAC的获批显著提振了行业信心。目前全球已有超过30个PROTAC疗法处于临床阶段，代表性项目包括：

• 前列腺癌领域：BMS的gridegalutamide（AR降解剂）已进入III期，瞄准雄激素信号抑制剂耐药人群；

• 血液肿瘤领域：BeOne Medicines的BGB-16673（BTK降解剂）III期研究推进中，解决耐药突变难题；

• 非肿瘤领域：Kymera的KT-621获FDA快速通道资格，用于嗜酸性粒细胞哮喘；Arvinas也在探索帕金森病等神经退行性疾病的降解疗法。

与此同时，"诱导接近"的概念正在向更广的治疗模态延伸：分子胶（molecular glue）、RIPTAC（调控型诱导接近靶向嵌合体）、光控PROTAC、抗体-PROTAC偶联物（DAC）等新概念不断涌现。强生在2025年底以30.5亿美元收购Halda Therapeutics，押注的正是RIPTAC平台在耐药前列腺癌中的潜力。

三、PROTAC热潮下的上游化学服务机会

PROTAC分子高度"模块化"的三组分结构，决定了其研发对定制合成服务的天然依赖：

1. Linker化学是成药性关键。PROTAC分子量普遍超过700 Da，处于"超越类药五规则"（bRo5）空间，口服暴露量是开发成败的核心。行业共识表明，溶剂暴露的氢键供体数（eHBD）≤2是口服PROTAC系列成功的重要判别指标，而linker的类型（PEG链、烷基链、刚性芳环）与长度直接决定分子能否形成有利于透膜的"折叠"构象。

2. E3配体是靶点天花板。目前临床管线中超过80%的PROTAC基于CRBN与VHL两种E3连接酶，拓展新型E3配体（IAP、DCAF15等）是行业攻关重点，需要杂环化学与手性合成的深厚积累。

3. 分子砌块的快速获取决定SAR速度。结构多样化的靶蛋白配体衍生物、不同长度/类型的linker砌块，直接决定构效关系研究的迭代效率。

首个PROTAC药物说明上"随餐服用"的给药建议，也提示溶解度与食物效应的早期评估（如FaSSIF/FeSSIF生物相关介质实验）已成为此类bRo5分子的标配开发动作——这对高质量、高批次一致性的砌块供应提出了更高要求。

四、结语

从"不可成药"到"可降解"，vepdegestrant的获批只是一个开始。随着诱导接近疗法向耐药肿瘤、免疫疾病与神经退行性疾病全面铺开，PROTAC linker、E3配体、靶头衍生物的定制合成需求将持续释放。纳孚生物长期深耕PROTAC相关分子砌块与linker的定制合成，可为您提供毫克级到公斤级、纯度≥98%的快速交付服务，助力降解剂项目的SAR迭代。

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