在靶向蛋白降解的化学世界里，"连接链（Linker）"这三个字的分量远比它看上去重。一个看似不起眼的化学片段，决定了三元复合物能否稳定形成、降解效率能否突破纳摩尔级、乃至分子能否真正口服起效。2026 年 PROTAC 进入"上市元年"之际，Linker 化学正经历一场静默却深刻的范式重构。

一、为什么 Linker 决定 PROTAC 成败

PROTAC 分子由三部分组成——靶蛋白配体（POI ligand）、E3 连接酶配体，以及连接二者的 Linker。三者协同工作，诱导靶蛋白与 E3 形成"三元复合物"，触发泛素化与降解。Linker 的核心功能有三：

1. 空间跨度调节：适配 POI 与 E3 结合口袋之间的几何距离；

2. 构象柔性控制：避免过刚限制复合物形成，也避免过柔带来熵惩罚；

3. 理化性质修饰：调节溶解度、透膜性、代谢稳定性。

传统 PROTAC 普遍采用 PEG 链（PEG3–PEG5）或烷基链作为 Linker，通过长度筛选优化降解效率。但 Linker 设计长期面临"组合爆炸"困境——一个 PROTAC 仅 Linker 部分就有长度（3–20 原子）、组成（PEG/烷基/刚性环）、连接位点等多重变量，理论组合可达数千种。

二、传统 Linker 类型一览

PEG 链因水溶性好、合成成熟，仍是 PROTAC 立项的"首选起点"；但 2026 年的最新进展，正在打破这一格局。

三、2026 年 Linker 化学的五大新范式

范式 1：短刚性二炔 Linker（4 原子跨度）

2026 年 4 月，爱丁堡大学 Hulme 课题组在 RSC Chemical Biology 报道了一种仅 4 原子的二炔（diyne）Linker，用于 BRD4 降解剂开发。该刚性 Linker 限制了三元复合物的构象自由度，生成的低纳摩尔降解剂活性突出。

更有趣的是，二炔基团具有拉曼活性——通过受激拉曼散射（SRS）显微镜，可实现 PROTAC 胞内摄取的无标记可视化，这一长期困扰学界的难题被巧妙化解。

范式 2：自组装六聚体纳米 PROTAC

国家纳米科学中心王浩团队 2025 年 11 月在 Angewandte Chemie 提出的桶状六聚体自组装 Linker 颠覆了线性 Linker 的传统认知：

• 空间自适应能力，可适配不同尺寸的靶蛋白；

• 可降解 22、55、68 kDa 等不同分子量蛋白，普适性极强；

• 降解效率高达 99%；

• 血浆稳定性较线性 Linker 提升 48 倍。

这一设计的精髓在于：Linker 不再是固定长度的"绳子"，而是能根据 POI 与 E3 距离自主调节的智能结构。

范式 3：无接头 AATac 系列

南方科技大学饶海团队 2025 年 5 月在 Nature Communications 的工作更为彻底——直接证明 Linker 并非 PROTAC 的必需特征； 基于单氨基酸降解信号的 AATac 系列 Pro-BA，在降解 EML4-ALK、抑制肺癌细胞方面优于带 Linker 的版本，并具备口服可行性。

无接头设计挑战了"Linker 必不可少"的教条，为更小、更高效降解剂开辟了新路径。

范式 4：大环化与三价 PROTAC

2026 年 Nature Protocols 报道了 Ciulli 课题组的大环化 macroPROTAC-1 与三价 PROTAC SIM1 合成方案：

• macroPROTAC-1：大环约束 PROTAC 于生物活性构象，减少非活性构象的熵损耗；

• SIM1：在双功能 PROTAC 基础上增加第三个结合模块，提升靶蛋白亲和力与协同性。

相较经典双功能 MZ1，两者均展现增强的泛素化、更快的降解动力学与更高的亚型选择性。

范式 5：双靶/多靶 PROTAC

2026 年 7 月 JMC 报道的 V-12c 是同时降解 ERα 与 HDAC6 的双靶 PROTAC：

• ERα 降解克服内分泌耐药；

• HDAC6 降解调控肿瘤表观遗传与蛋白稳态；

• 在他莫昔芬耐药乳腺癌模型中展现显著抗肿瘤活性。

双靶 PROTAC 要求 Linker 同时适配两个靶蛋白结合口袋与 E3 的几何关系，对 Linker 柔性、连接位点选择提出更高定制要求。

四、AI 驱动 Linker 设计：从"盲试 300 种"到"预测 20 种"

Linker 设计最大的痛点在于"组合爆炸"——每个 PROTAC 8–15 步合成的成本高达 3–8 万元，传统"试错式"研究动辄消耗千万级经费。

2026 年，哈佛医学院-麻省理工学院博德研究所与斯坦福大学联合团队在 Nature 报道了 PROTAC-Designer 平台：

• 基于三元复合物构象预测，72 小时内评估 1200 种 Linker 变体；

• 锁定 15 种最高评分设计，实验验证仅需 20 种；

• 节省 85% 经费、缩短 78% 时间；

• 预测精度达 ±1.2 Å RMSD。

这标志着 PROTAC Linker 设计从"化学家经验"迈入"AI 辅助精准设计"时代。

五、对科研采购与定制合成的启示

Linker 化学的多样化与定制化，对定制合成服务商提出了新的能力要求：

• PEG 链系列：PEG1–PEG12 单分散产品，mg 到 g 级供应；

• 刚性 Linker：含炔基、芳环、二炔骨架的定制合成；

• 可裂解 Linker：二硫键、酯键、MMP2 可裂解肽链等；

• 大环化与三价 PROTAC：复杂骨架的多步组装；

• AI 辅助设计：通过计算对接推荐 Linker 候选，缩短前期评估周期。

对于 PROTAC 研发课题组而言，理解这些 Linker 范式的最新进展，与定制合成服务商建立"设计-合成-验证"的快速迭代通道，将成为 2026 年后降解剂立项的关键竞争力。

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