2026年8月6日，浙江大学潘培辰、侯廷军、车金鑫团队在PNAS在线发表研究"AI-driven PROTAC design overcomes oncogenic resilience by eliminating the CLIP1–LTK fusion protein"。研究团队借助深度学习三元复合物预测与基于结构的分子优化，开发出first-in-class PROTAC分子DCL05，实现对CLIP1-LTK融合蛋白的皮摩尔级降解（DC₅₀ = 40 pM），并在广泛的LTK耐药突变谱中，体内外活性一致优于现有ALK激酶抑制剂。

一、为什么激酶抑制剂不够用？

CLIP1-LTK融合于2021年在非小细胞肺癌（NSCLC）中被鉴定为致癌驱动因子，此后在结直肠癌、软组织肉瘤等多种肿瘤中也有报道。其致病依赖具有双重特征：

• 激酶活性依赖：LTK激酶结构域持续激活下游信号；

• 支架功能依赖：CLIP1介导的多聚化（multimerization）同样驱动致癌信号。

LTK与ALK的激酶结构域序列同源性约80%，因此劳拉替尼等ALK抑制剂对其有一定活性。但抑制剂只占据催化位点，融合蛋白的支架功能得以保留——这正是"抑制"与"清除"的本质区别。

二、PROTAC：从"占位"到"拆除"

PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）通过连接子将靶蛋白配体与E3泛素连接酶配体连接成双功能分子，诱导靶蛋白与E3连接酶形成三元复合物，将靶蛋白送入蛋白酶体降解通路。它不要求持续占据活性位点，而是催化性地清除整个致病蛋白。

DCL05的设计路径体现了当下PROTAC开发的新范式：

三、行业背景：降解剂赛道进入数据爆发期

这项研究并非孤例。2026年靶向蛋白降解赛道呈现几个明确趋势：

1. AI辅助设计成为主线：分子胶与PROTAC的理性设计长期是行业瓶颈，AI大模型与三元复合物预测正在显著缩短研发周期（据行业研报，已缩短至12–18个月）；

2. 适应症从肿瘤红海走向自免蓝海：IKZF1/3分子胶、STAT6 PROTAC等在银屑病、IBD领域进展迅速；

3. 国内管线密集：海思科、百济神州、标新生物等多家企业的降解剂已进入临床阶段。

对合成化学服务而言，PROTAC分子量通常在700–1100 Da、合成步骤多、连接子变化频繁，其研发高度依赖灵活的定制合成能力——尤其是各类PEG连接子、烷基链连接子、Click砌块与E3配体（VHL配体、来那度胺衍生物等）的快速可得性。

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