2026年5月1日，Arvinas公司的Vepdegestrant（ARV-471）获FDA批准，成为全球首个上市的PROTAC药物。这一里程碑事件标志着靶向蛋白降解（TPD）技术从概念验证正式迈入临床应用阶段，也为定制合成行业带来了全新的增长机遇。

一、里程碑事件：首个PROTAC药物获批

2026年5月1日，Arvinas公司与辉瑞联合开发的Vepdegestrant（商品名VEPPANU™）获FDA批准，用于治疗ER+/HER2-、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌。这是全球首个获批的PROTAC（靶向蛋白降解嵌合体）药物，标志着理性设计的蛋白降解剂从实验室走向临床应用的里程碑。

Vepdegestrant的获批基于VERITAC-2 III期临床试验数据。在ESR1突变患者亚组中，Vepdegestrant相比氟维司群显著延长了中位无进展生存期（mPFS 5个月 vs 2.1个月，HR=0.57），表现出强劲的靶向降解效力。5月8日，该药物被纳入NCCN指南乳腺癌2A类治疗方案。

随后，Arvinas联合辉瑞与Rigel Pharmaceuticals达成许可协议，授予VEPPANU™全球独家开发、生产和商业化权利，首付款7000万美元，里程碑款项最高3.2亿美元，外加15-25%的分级特许权使用费。

二、PROTAC技术原理回顾

PROTAC是一类双功能小分子，由三部分构成：

• 靶蛋白配体：识别并结合目标疾病相关蛋白

• E3泛素连接酶配体：招募E3泛素连接酶（主要为CRBN或VHL）

• 连接子（Linker）：将两个配体共价连接，形成三元复合物

PROTAC分子促使靶蛋白与E3泛素连接酶靠近，形成三元复合物后启动泛素化级联反应，最终由26S蛋白酶体降解靶蛋白。完成一轮催化循环后，PROTAC分子可重复发挥作用——这种"事件驱动"的催化机制使其在低剂量下即可起效，显著区别于传统"占据驱动"的抑制剂。

三、市场规模与增长预期

全球PROTAC市场正迎来爆发式增长：

从研发管线来看，中美两国领跑全球TPD赛道。截至2025年，中国内地临床前项目达209个，美国为173个，远超欧盟（31个）和日本（8个）。PROTAC以390个管线总量占据绝对主导地位，分子胶以146个紧随其后。

四、三大技术赛道并行发展

当前TPD领域呈现三大技术赛道并行发展的格局：

1. 泛素-蛋白酶体系统（UPS）

以PROTAC为代表，主导胞内短寿命蛋白的降解，是TPD产业化的核心依托。成熟靶点包括CRBN、AR、ER、BTK等，进入商业化红利期。

2. 自噬-溶酶体系统（ALPS）

主攻膜蛋白、胞外蛋白等UPS难以靶向的底物，包括AUTAC、ATTEC、LYTAC等技术路线。2026年复旦大学团队在Cell发表的ERADEC技术，通过劫持内质网相关降解途径，成功降解PD-L1等跨膜蛋白，成为下一代增长引擎。

3. 降解剂-抗体偶联物（DAC）

融合TPD与ADC两大黄金赛道，将PROTAC分子作为载荷通过连接子偶联至抗体上，破解传统降解剂水溶性差、组织靶向性匮乏的痛点。BMS（收购ORM-6151）和默沙东（与C4 Therapeutics战略合作）已重金布局。

五、2026年技术新突破

2026年上半年，TPD领域迎来密集突破：

• ERADEC平台（复旦大学，Cell）：以内质网E3连接酶SYVN1为靶标，突破跨膜蛋白降解难题，具有口服给药潜力

• CAP-TAC策略（哈佛大学，Angew. Chem.）：直接招募蛋白酶体，绕过E3连接酶依赖

• HSP70-PROTAC（中科院，Adv. Sci.）：利用分子伴侣介导自噬途径，拓展降解靶标范围

此外，2026年AACR会议上展示了多款PROTAC平台分子的初步数据：阿斯利康AZD9750（AR PROTAC）联合AKT抑制剂TGI达73%；贝达药业BPI-585771（KRAS PROTAC）对KRAS的DC50约1nM，预计2026Q4提交IND。

六、对定制合成行业的启示

PROTAC的商业化对定制合成服务商提出了更高要求：

E3连接酶配体需求增长：CRBN配体（来那度胺衍生物）和VHL配体（HIF-1α类似物）是PROTAC合成的核心砌块，随着管线扩张，需求持续增长。同时，IAP、MDM2、DCAF16等新型E3配体的开发也在推进中。

连接子定制需求：PROTAC连接子的长度、刚性和官能团直接影响三元复合物的形成效率和降解效果，PEG链、烷基链、含杂环连接子的定制合成需求旺盛。

杂质对照品需求：随着PROTAC药物进入临床后期和商业化阶段，对高纯度标准品和杂质对照品的需求显著增加。

纳孚生物持续关注PROTAC技术发展，为高校科研课题组和药企提供E3配体衍生物、连接子砌块及PROTAC分子定制合成服务，助力靶向蛋白降解药物研发。

联系我们

纳孚生物 — 专业化合物定制合成与生物素标记服务商