2026年7月7日至9日，蛋白降解（TPD）领域连续三天在 Science、Nature Chemical Biology、Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）、Journal of Medicinal Chemistry（JMC）等顶级期刊密集发文。从突破经典degron限制的分子胶，到重编程肿瘤囊泡的nano-PROTAC，再到双靶点PROTAC与间接招募VHL的新策略——这一周的进展几乎覆盖了靶向蛋白降解的所有热门方向。

一、7月9日 Science：KAT2A分子胶突破经典degron限制

CRBN（Cereblon）是最被广泛利用的E3连接酶配体之一，长期以来人们认为其降解靶蛋白依赖于特定的"degron"（降解标签）结构。7月9日 Science 上线的KAT2A分子胶研究打破了这一认知定式。

研究显示，CRBN可在不依赖经典degron的情况下招募并降解KAT2A（GCN5组蛋白乙酰转移酶）。这一发现拓展了CRBN分子胶的可降解靶标空间，为理性设计新型分子胶降解剂提供了全新范式，也为"不可成药"靶标的降解打开了想象空间。

二、7月9日 STTT：EVOTAC以"先关闭、再开启"策略重编程肿瘤囊泡

肿瘤来源细胞外囊泡（TEVs）在肿瘤免疫逃逸和转移中扮演重要角色。7月9日 STTT 在线发表EVOTAC研究，提出了一种新颖的**"先关闭、再开启"双阶段策略**：

• 第一阶段（关闭）：以nano-PROTAC抑制肿瘤来源囊泡的产生

• 第二阶段（开启）：通过光动力治疗诱导免疫原性TEVs释放，激活抗肿瘤免疫

该策略巧妙地将PROTAC的精准降解能力与光动力免疫调控相结合，为克服肿瘤免疫耐受提供了新思路。

三、7月8日 Nature Chemical Biology：TICTAC选择性降解巨噬细胞表面SIRPα

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表面的SIRPα发出"别吃我"信号，是肿瘤免疫逃逸的关键节点。7月8日 Nature Chemical Biology 报道的TICTAC（Targeted Intracellular Clearance）策略别出心裁：

研究者设计了抗体-糖配体偶联物，借助巨噬细胞表面CD206受体的内吞循环机制，将降解分子递送至TAM内部，选择性降解其表面的SIRPα。在小鼠肿瘤模型中，TICTAC显著增强了巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，并降低了肿瘤负荷。这一"借道内吞受体、精准打击TAM"的策略，展现了降解剂靶向递送的精巧设计。

四、7月8日 JMC：RIMTAC借助RIPK1-VHL复合物间接招募VHL

绝大多数已报道的PROTAC直接利用CRBN或VHL配体招募E3连接酶。7月8日 JMC 提出的RIMTAC另辟蹊径：

研究者利用RIPK1抑制剂劫持内源的RIPK1-VHL复合物，通过RIPK1这一"中间人"间接招募VHL E3连接酶，实现对靶蛋白的降解。这种"间接招募"模式为扩展E3连接酶利用范围、规避现有E3配体的局限性提供了新路径，也丰富了PROTAC的设计逻辑。

五、7月7日 JMC：ERα/HDAC6双靶PROTAC V-12c应对他莫昔芬耐药乳腺癌

内分泌治疗耐药是ER阳性乳腺癌治疗的重大挑战。7月7日 JMC 报道的临床前研究提出了一种**"一石二鸟"的双靶降解策略**：

V-12c同时降解雌激素受体α（ERα）和组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）——前者克服内分泌耐药，后者调控肿瘤表观遗传与蛋白稳态。在他莫昔芬耐药乳腺癌模型中，V-12c展现出显著的抗肿瘤活性。双靶PROTAC代表了降解剂从"单靶精准"向"多靶协同"演进的趋势。

六、延伸视角：连接链化学仍是核心命题

这一周的密集发文再次印证：PROTAC的连接链（Linker）设计始终是决定三元复合物稳定性与降解效率的核心要素。近期该方向还有两项代表性工作值得关注：

• 六聚体连接链纳米PROTAC（Angew. Chem. 2025.11，国家纳米科学中心王浩团队）：自组装桶状六聚体连接链具有空间自适应能力，可降解22–68 kDa不同尺寸蛋白，降解效率高达99%，血浆稳定性较线性连接链提升48倍。

• 无接头PROTAC（Nat. Commun. 2025.5，南科大饶海团队）：基于单氨基酸降解信号的Pro-BA证明，连接链并非PROTAC的必需特征，无接头设计反而因增强靶标-E3相互作用而表现出更优活性。

从"长链/短链/可裂解链"到"自组装六聚体"再到"无接头"，Linker化学正在经历范式重构——这也是定制合成服务商持续发力的技术高地。

七、对研发采购的启示

1. 分子胶与PROTAC齐头并进：CRBN分子胶不再受限于经典degron，靶标空间持续扩展，相关E3配体、中间体需求上升。

2. 递送与靶向成为新焦点：TICTAC、EVOTAC等策略表明，降解剂的"递送精度"正与"降解效率"同等重要，糖配体、抗体偶联中间体需求显现。

3. 双靶/多靶降解剂兴起：单一分子同时降解多个靶标，对Linker柔性、连接位点选择提出更高定制要求。

4. Linker库的系统性建设：从PEG链、烷基链到自组装结构、无接头设计，丰富的Linker中间体储备是快速迭代的基石。

纳孚生物长期深耕PROTAC Linker中间体与E3配体衍生物的定制合成，可承接从毫克级筛选到百克级制备的全流程需求，助力国内降解剂研发团队抢占这一密集创新的窗口期。

主要文献来源

• protacs.com 行业新闻（2026.07.07–07.10）

• Angew. Chem. 2025-11-13（六聚体Linker纳米PROTAC）

• Nat. Commun. 2025-05-23（Linker-free PROTAC）

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