丙酮酸是连接糖酵解与三羧酸循环的关键代谢节点。2025年，斯坦福大学冯亮团队与西湖大学马丹/吴旭冬/卢培龙团队分别在Nature发表研究，解析了人源线粒体丙酮酸转运蛋白（MPC）的高分辨率结构，揭示了其底物转运和药物抑制的分子机制。这些成果为以丙酮酸代谢为靶点的疾病治疗奠定了结构基础。

一、丙酮酸：细胞代谢的枢纽分子

丙酮酸（pyruvate，CH₃COCOO⁻）是葡萄糖糖酵解的终产物，处于细胞代谢网络的十字路口。在生理条件下，丙酮酸的代谢去向决定了细胞的能量代谢模式：

• 氧化磷酸化路径：丙酮酸经线粒体丙酮酸转运蛋白（MPC）进入线粒体基质，由丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）转化为乙酰辅酶A，进入TCA循环，产生ATP

• 乳酸发酵路径：丙酮酸在胞质中经乳酸脱氢酶（LDH）转化为乳酸，对应无氧糖酵解

• 回补路径：丙酮酸经丙酮酸羧化酶转化为草酰乙酸，为TCA循环补充中间产物

• 转氨化路径：丙酮酸经丙氨酸转氨酶（ALT）转化为丙氨酸，参与氨基酸代谢

丙酮酸代谢的平衡对细胞能量稳态至关重要，其紊乱与多种疾病密切相关。

二、线粒体丙酮酸转运蛋白（MPC）：代谢"守门人"

2.1 MPC的发现与组成

线粒体丙酮酸转运蛋白（MPC）位于线粒体内膜，由MPC1和MPC2两个亚基组成异源二聚体，负责将胞质中的丙酮酸转运至线粒体基质。MPC是连接糖酵解和氧化磷酸化的关键节点，被称为细胞代谢的"守门人"。

2.2 MPC的生理与病理意义

MPC功能的异常与多种疾病直接相关：

三、2025年突破：MPC结构解析

3.1 斯坦福大学冯亮团队

2025年3月，斯坦福大学冯亮团队在Nature发表研究，利用冷冻电镜技术解析了人源MPC1-MPC2复合物的多种构象状态。

该研究的核心发现包括：

• 拓扑结构确认：解决了长期以来关于MPC拓扑结构和寡聚状态的争议，确认MPC1-MPC2异源二聚体为基本功能单位

• 底物结合位点：精确定位了丙酮酸的结合口袋和易位通道

• 构象变化机制：描绘了MPC在转运过程中的分子变构机理——底物结合引发构象变化，实现从胞质侧到基质侧的转运

• 药物抑制机制：揭示了已知MPC小分子抑制剂的结合模式，为理性药物设计提供了结构基础

3.2 西湖大学团队

几乎同时，西湖大学马丹、吴旭冬、卢培龙团队在Nature发表研究，首次揭示了MPC运输丙酮酸的完整全过程，并找到了抑制MPC活性的通用方式。

该研究的亮点在于：

• 揭示了MPC转运的完整周期，包括底物识别、构象转换、底物释放和构象复位

• 发现了抑制MPC活性的通用机制，即通过锁定MPC于特定构象状态阻断转运循环

• 为以MPC为靶点的代谢依赖性癌症、糖尿病等疾病的靶向药物开发提供了重大指导意义

四、丙酮酸代谢与疾病治疗的前沿进展

4.1 脓毒症高乳酸血症：TPP+葡萄糖新策略

2025年7月的研究揭示了脓毒症高乳酸血症的真正机制——并非PDK过度磷酸化导致PDC失活，而是关键辅因子硫胺素焦磷酸（TPP）缺乏。补充TPP可完全恢复PDC活性，使线粒体重新"点燃"丙酮酸氧化功能。更重要的是，TPP预处理使葡萄糖不再转化为致命乳酸，反而通过增强氧化磷酸化成为救命能量。"TPP+葡萄糖"协同疗法在动物模型中展现出40%的生存提升。

4.2 哮喘治疗：靶向club细胞MPC

2025年12月，天津医科大学陈怀永团队在Stem Cell Reports发表研究，发现肺club细胞中线粒体丙酮酸载体Mpc2的缺失可显著抑制club细胞向杯状细胞分化，减轻气道炎症。这一发现揭示了线粒体丙酮酸氧化（而非乳酸生成）是驱动气道重塑的关键代谢分支，为哮喘治疗提供了新的代谢靶点。

4.3 结肠炎治疗：外源性丙酮酸的 anti-inflammatory 效应

耶鲁大学Chuan-ju Liu教授团队发现，口服丙酮酸能通过靶向胞质磷脂酶A2（cPLA2）有效抑制NF-κB信号通路，其抗炎效果与临床药物5-ASA相当。这表明丙酮酸本身可作为安全、口服有效的小分子抗炎药物。

五、丙酮酸的定制合成与同位素标记需求

随着丙酮酸代谢研究的深入，科研市场对高纯度丙酮酸及其衍生物的需求持续增长：

• 高纯度丙酮酸钠/丙酮酸乙酯：用于细胞代谢实验和动物模型研究

• ¹³C-丙酮酸：用于代谢流追踪（metabolic flux analysis），揭示代谢通路活性

• 生物素标记丙酮酸：用于丙酮酸结合蛋白的鉴定和互作组学研究

• 荧光标记丙酮酸类似物：用于活细胞代谢成像

纳孚生物可为科研工作者提供高纯度丙酮酸及其衍生物的定制合成服务，包括同位素标记和生物素修饰丙酮酸的制备，助力丙酮酸代谢相关的基础研究与药物开发。

六、展望

MPC结构的解析标志着丙酮酸代谢研究进入了分子精准时代。未来，基于MPC结构的理性药物设计将催生新一代代谢调节药物，而丙酮酸代谢流的重编程策略也有望在癌症、代谢性疾病和炎症性疾病治疗中发挥重要作用。高质量的丙酮酸衍生物和标记试剂将是支撑这一研究领域的物质基础。

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