全球首款PROTAC药物获批：蛋白降解技术正式迈入临床时代

一个里程碑式的时刻

2026年5月1日，美国食品药品监督管理局（FDA）比原定PDUFA目标日期提前逾一个月，正式批准了Arvinas与辉瑞（Pfizer）联合开发的VEPPANU（vepdegestrant，编号ARV-471），用于治疗携带雌激素受体（ER）突变的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

这是全球首款获批的PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）药物，标志着靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）技术从实验室概念正式跨入临床治疗时代。

PROTAC：颠覆传统药物范式的"分子回收站"

传统小分子药物和抗体药物的作用模式可概括为"占据驱动"（Occupancy-driven）——药物需要持续结合靶蛋白并抑制其活性。而PROTAC采用"事件驱动"（Event-driven）模式：它一端连接靶蛋白配体，另一端连接E3泛素连接酶配体，通过拉近两者距离，诱导靶蛋白被泛素标记并送入蛋白酶体降解。

一旦靶蛋白被降解，PROTAC分子即可释放并循环利用——这种催化式作用机制带来了几个革命性优势：

2026 AACR与ASCO：PROTAC临床数据百花齐放

在刚刚落幕的2026年AACR年会和ASCO年会上，PROTAC赛道集中展示了一批令人瞩目的临床数据：

ER降解剂：从乳腺癌出发

VEPPANU的获批基于一项关键III期临床试验——在既往接受过内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中，vepdegestrant相比标准治疗方案显著延长了无进展生存期（PFS）。值得注意的是，该药物对携带ESR1突变的耐药患者同样有效，这正是PROTAC降解而非抑制机制的独特优势。

KAT6A PROTAC：AI理性设计的典范

AACR 2026上，研究者展示了利用结构蛋白质组学联合AI理性设计的高选择性KAT6A PROTAC。该分子可特异性降解ER+乳腺癌关键驱动靶点KAT6A，显著抑制肿瘤细胞增殖，且对其他组蛋白乙酰转移酶无明显脱靶效应。

ASCO 2026：9项核心研究盘点

ASCO 2026年会上共有9项PROTAC相关研究入选，覆盖乳腺癌、前列腺癌、血液肿瘤等多个适应症。整体来看：

• 已获批药物（vepdegestrant）：验证了PROTAC临床可行性

• III期临床：多款分子进入注册临床阶段

• 早期临床：分子胶、新型E3连接酶配体等创新方向不断涌现

中国力量：PROTAC研发布局加速

国内PROTAC赛道同样火热。截至2026年上半年，中国企业在研PROTAC项目已超过50个，多款分子进入I/II期临床。布局企业包括：

• 海创药业：HP-518（AR降解剂）正在进行前列腺癌I期临床

• 开拓药业：GT-18675（AR降解剂）积极推进中

• 恒瑞医药、百济神州等大药企也在加速布局

对定制合成行业的影响

PROTAC分子的结构复杂性远超传统小分子药物——一个典型PROTAC分子由三部分组成：靶蛋白配体（Warhead）、连接子（Linker）和E3连接酶配体（Ligase Ligand）。这对定制合成服务商提出了新的要求：

1. 分子砌块库扩展：需要大量新型CRBN、VHL等E3连接酶配体衍生物

2. 连接子多样性：不同长度、不同官能团的Linker是SAR优化的关键

3. 复杂分子合成能力：PROTAC分子量通常在700-1000 Da之间，合成路线长，纯度要求高

4. 快速交付：药物研发节奏加快，对合成周期要求越来越短

展望

VEPPANU的获批只是一个开始。随着更多PROTAC分子进入临床、更多E3连接酶被开发利用、以及AI辅助设计的普及，蛋白降解技术有望在未来5-10年内重塑肿瘤治疗格局。

对于定制合成和生物素标记领域而言，PROTAC的崛起也带来了新的机遇——生物素标记的PROTAC分子可用于靶蛋白降解机制研究、结合蛋白组学分析和高通量筛选平台的构建。

从概念到临床，PROTAC走了二十余年。如今，蛋白降解的黄金时代才刚刚开启。

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