2026年5月，全球首款PROTAC药物VEPPANU获FDA批准，标志着靶向蛋白降解（TPD）正式从实验室走向临床。与此同时，分子胶降解剂的研发也在加速追赶。这两种策略有何异同？科研用户该如何选择？

殊途同归：都是"劫持"泛素-蛋白酶体系统

PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）和分子胶（Molecular Glue）都依赖于一个共同的细胞机制——泛素-蛋白酶体系统（UPS）。二者的核心逻辑都是将目标蛋白（POI）"拉"到E3泛素连接酶附近，促使其被泛素化标记，进而被蛋白酶体识别并降解。

区别在于"拉"的方式不同：

• PROTAC：是一种双功能分子，一端结合目标蛋白，另一端结合E3连接酶，中间由一段化学连接子（linker）连接。它是一个设计精巧的"分子桥"。

• 分子胶：是单功能的小分子，本身不具备明显的双靶点结合性质，但能够诱导E3连接酶与目标蛋白之间形成新的蛋白-蛋白相互作用界面，像一个"粘合剂"。

PROTAC：理性设计，精准靶向

PROTAC的设计遵循"三件套"原则：

1. 目标蛋白配体（warhead）：识别并结合目标蛋白

2. E3连接酶配体：目前最常用的是CRBN（沙利度胺衍生物）和VHL配体

3. 连接子（linker）：连接上述两个配体的化学链，长度通常在12–20个原子之间

PROTAC的优势在于可理性设计。只要目标蛋白有已知的高亲和力配体，理论上就可以开发对应的PROTAC。这种"即插即用"的特性使得PROTAC可以靶向传统"不可成药"靶点，如转录因子、支架蛋白等。

但PROTAC的挑战也很明显：分子量较大（通常700–1200 Da），违反了很多传统的药物化学规则（如Lipinski五规则），导致口服生物利用度和组织渗透性往往不理想。

里程碑事件：2026年5月，Arvinas/辉瑞联合开发的VEPPANU（vepdegestrant）获FDA批准，成为全球首款PROTAC药物，用于ER+/HER2-乳腺癌治疗。这是TPD领域的标志性突破。

分子胶：无心插柳，大道至简

与PROTAC的理性设计不同，分子胶的发现更像"机缘巧合"。经典的沙利度胺及其衍生物（来那度胺、泊马度胺）其实是最早被发现的分子胶——它们通过结合CRBN，诱导转录因子IKZF1/IKZF3的降解。

分子胶的核心优势：

• 分子量小（通常<500 Da），类药性更优

• 无需目标蛋白有明确配体口袋，可以降解传统认为无法靶向的蛋白

• 口服生物利用度高，给药更方便

但分子胶的发现目前仍然高度依赖表型筛选——很难从结构上理性预测哪个分子会成为某种蛋白的分子胶降解剂。

最新进展：2026年6月10日，上海科技大学仓勇课题组与达歌生物合作在Nature发表研究，发现靶向HuR的分子胶降解剂，为BRAF突变结直肠癌提供了精准治疗新策略。同月，上海药物所团队在Angewandte Chemie发表了可扩展的"Direct-to-Biology"分子胶化合物库构建策略，有望加速分子胶的系统化发现。

AACR 2026大会上，首次披露了27款降解剂项目，其中分子胶占12款，PROTAC占15款，且部分项目已进入临床阶段。

技术对比一览

科研定制合成的机遇

无论是PROTAC还是分子胶的研发，都离不开高质量的定制合成服务：

• PROTAC：需要合成目标蛋白配体、E3配体、各类连接子以及最终的PROTAC分子，涉及多步有机合成

• 分子胶：需要构建结构多样化的化合物库，对合成通量和纯度要求高

• 中间体：两类药物研发均需大量关键中间体的公斤级供应

作为国内专注于化学合成服务的企业，纳孚生物在PROTAC相关配体和连接子的定制合成方面积累了丰富的项目经验，可为科研团队提供从毫克级到公斤级的全流程合成方案。

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