分享一篇发表在JACS上的文章，文章的标题为“Structurally Resilient Peptide Assembly Regulates Pathogenic Galectin-10 Crystallization To Mitigate Crystallopathy Inflammation”，本文的通讯作者分别是来自首都医科大学附属北京同仁医院的张罗教授，中国医学科学院基础医学研究所的王晨轩研究员，以及首都医科大学附属北京同仁医院的赵妍助理教授。

致病性蛋白质结晶会触发多重炎症级联反应，导致不可逆的组织损伤。作为嗜酸性粒细胞颗粒的标志性糖蛋白，半乳糖凝集素-10（Gal-10）在炎症刺激下的胞外结晶是驱动哮喘和伴鼻息肉的嗜酸性慢性鼻窦炎（ECRSwNP）等气道疾病的核心病理机制。鉴于传统大分子抗体疗法在复杂病理微环境中存在构象易失活、组织穿透力差的先天物理缺陷，本文提出了一种基于自组装多肽的干预新策略，通过直接破坏靶标结晶过程，为上述疾病提供了一种具有高度潜力的治疗方案。

首先，作者构建了一个多样性为109的肽库，针对带有His标签的Gal-10利用噬菌体展示技术进行筛选，鉴定出一条KD为2.12 nM的多肽ISQ。通过Leonidas等人对Gal-10的结构解析，作者对晶体堆积界面的关键残基分别进行单点突变，并发现K99提供的正电荷锚定了Gal-10与多肽的相互作用。光谱学表征进一步揭示，ISQ凭借其富含无规卷曲和β-转角的高度柔性构象，通过广泛的协同非共价相互作用结合靶标，并在溶液中自发组装成稳定的网络状纳米结构。

这种构象柔性与自组装行为的结合，赋予了ISQ卓越的“结构弹性”。他们发现，ISQ的构象灵活性使其发生自组装，从而免受外部微环境的影响。在温度依赖光散射实验中ISQ展现出高度的热可逆性和结构鲁棒性，这一特性使其能够在反复热刺激下仍保持与Gal-10的稳定结合。此外，晶体截面的定量荧光分析显示，ISQ兼具结合晶体表面与穿透内部结构的独特能力。

在明确其物理特性后，作者接下来尝试验证ISQ在抑制Gal-10晶体诱导的炎症反应中的作用。他们发现，在PBS溶液中ISQ能够溶解Gal-10晶体；而在细胞和动物实验中，ISQ抑制了炎症因子IL-1β和IL-6的表达，并减轻了Gal-10晶体诱导肺部炎症，其效果强于临床已确立的急性肺损伤长效糖皮质激素地塞米松（Dex）。

总而言之，本文报道了一种利用噬菌体展示技术筛选得到的无序多肽ISQ，揭示其在Gal-10结晶性疾病中的治疗潜力。

本文作者：CJJ

责任编辑：TZS

DOI：10.1021/jacs.5c21181

原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c21181