非奈利酮（Finerenone，商品名可申达®）是由德国拜耳公司研发的第三代高选择性非甾体类盐皮质激素受体拮抗药，化学名为(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺。2021年7月获FDA批准用于慢性肾病合并2型糖尿病成人患者，2022年6月在中国上市。与甾体类药物相比，其具有选择性高、疗效好、不良反应少等特点。

合成路线概述

非奈利酮具有二氢吡啶结构母核，含一个手性中心，目前手性非奈利酮的合成主要有两种策略：一是构建消旋体后进行拆分，二是通过不对称合成直接制备。以下以拜耳公司原研路线为主线，展示典型合成流程：

关键反应与优化

1. Knoevenagel缩合与Hantzsch环合

以4-氰基-2-甲氧基苯甲醛（2）与2-氰基乙酰乙酸乙酯（3）为起始原料，经Knoevenagel缩合得烯烃中间体（4），再与4-氨基-5-甲基-2-吡啶酮（5）经Hantzsch环合反应，构建1,4-二氢-1,6-萘啶母核，得到关键中间体（6）。

2. 醚化与后修饰

中间体（6）与原乙酸三乙酯进行醚化反应引入乙氧基，得中间体（7），随后经水解、氨解转化为非奈利酮消旋体。原研工艺中，最后一步通过制备型手性HPLC（如SMB技术）分离单一对映体，总收率约28%。

工艺改进

近年来报道的优化工艺显著提升了合成效率。毛远湖等人以3,5,5-三甲基-4,6-二氧杂环己-2-烯-1-酮为起始原料，经连续的缩合、环合、O-烷基化、水解、氨解和手性色谱柱拆分，总收率提升至30.8%，纯度和ee值分别为99.7%和99.4%。陈子琦等人则报道了以2-羟乙基甲砜和2,2,6-三甲基-4H-1,3-二英-4-酮为原料的新工艺，总收率19.9%，纯度99.80%，ee值99.82%，特别适合工业化生产。2024年还报道了以二乙烯酮和对甲氧基苄胺为起始原料的路线，首次引入对甲氧基苄基保护基，总收率11.4%，纯度99.7%。

总结

非奈利酮的合成研究经历了从低收率手性色谱拆分到高效不对称合成及化学拆分的演进，多步路线的优化使得总收率从早期不足10%提升至30%以上，纯度与光学纯度均可满足药品生产要求。二氢萘啶母核的构建及手性中心的高效引入是工艺路线的核心攻关方向。