5-溴-4-嘧啶甲酸是一种重要的医药中间体和有机合成砌块，广泛用于制备各类具有生物活性的化合物。其合成主要采用分步法，工艺成熟、收率较高。
合成路线（两步法）
本工艺通常以4-甲基嘧啶为起始原料，经自由基溴代和氧化两个核心步骤制得。
流程图
[4-甲基嘧啶] │ NBS, AIBN, CCl₄ │ 加热回流 ▼ [5-溴-4-甲基嘧啶] │ KMnO₄, 吡啶 │ 加热反应 ▼ [5-溴-4-嘧啶甲酸] │ 酸化、纯化 ▼ [目标产物纯品]
工艺步骤详解
溴代反应（制备5-溴-4-甲基嘧啶）
反应机理：在自由基引发剂（如AIBN）作用下，N-溴代丁二酰亚胺（NBS）产生溴自由基，选择性进攻4-甲基嘧啶环上甲基的邻位（即5位），实现侧链溴代。
关键工艺：以四氯化碳为溶剂，氮气保护下，将NBS和催化量AIBN分批加入4-甲基嘧啶溶液中，加热回流。反应完成后，经冷却、过滤、浓缩和柱层析纯化，得到中间体5-溴-4-甲基嘧啶。此步骤需严格控制温度和加料速度，以避免多溴代副产物的生成。
氧化反应（制备5-溴-4-嘧啶甲酸）
反应机理：利用高锰酸钾（KMnO₄）在碱性条件（吡啶-水体系）下，将5-溴-4-甲基嘧啶的甲基彻底氧化为羧基。
关键工艺：将中间体溶于吡啶与水的混合溶剂中，在加热搅拌下分批加入高锰酸钾。反应液颜色从紫色变为棕色沉淀（二氧化锰），表明反应完成。热过滤除去锰盐，滤液经盐酸酸化至酸性，即有目标产物固体析出。经抽滤、水洗及重结晶（常用乙醇-水体系）后，得到高纯度的白色或类白色固体。
工艺优化与注意事项
溴代步骤：使用AIBN引发时，温度控制至关重要（通常80-85℃）。NBS应避光、低温保存，并分批加入以维持平稳的反应速率。
氧化步骤：高锰酸钾需分批加入以防止暴沸，吡啶既可作碱又可作共溶剂。酸化是析出产物的关键，pH应调至2-3。
安全与环保：溴代反应需在通风橱内进行，注意处理含溴废气及废液。氧化步骤产生的含锰废渣需按固体废物规范处理。
结论
该两步法合成5-溴-4-嘧啶甲酸，路线清晰，原料易得，通过精细控制溴代与氧化条件，可获得满意的收率与纯度，适于实验室制备及工业化生产。
