手性α-氨基酸（α-AAs）作为生命科学领域的核心构筑单元，在蛋白质合成、生物催化及药物研发中具有不可替代的作用。近年来，非天然氨基酸（UAAs）因可显著优化多肽药物的关键性能（如提升代谢稳定性、增强靶点亲和力及改善生物利用度），成为生物医药领域的研究热点。然而，UAAs的高效、普适性合成仍面临多重挑战：酶催化法虽具有优异的立体选择性，但受酶分子结构特异性限制，底物适用范围相对较窄；传统化学合成法虽在底物兼容性上略有优势，却需通过多步反应制备活化底物，导致合成效率低、经济成本较高。此外，在多肽合成过程中，C端氨基酸的α-手性中心在活化步骤中易发生消旋化，严重影响最终产物的立体纯度，这一问题已成为制约高度光学纯多肽合成的核心瓶颈。因此，开发一种可实现手性中心精准构建与后续构型稳定保持的一体化通用合成策略，对于推动化学生物学基础研究及多肽药物产业化发展具有重要科学意义与应用价值。

近日，深圳湾实验室陈杰安研究员与香港科技大学黄湧教授团队合作，在《自然-通讯》发表研究论文，报道一种α-氨基酸及非天然氨基酸（α-(U)AAs）的立体选择性构建策略。该策略的核心设计思路如下：首先利用活化剂（如N,N'-二异丙基碳二亚胺，DIC）将易得的外消旋或手性α-氨基酸原位转化为具有快速消旋特性的噁唑酮（oxazolone）中间体；随后，手性N-杂环卡宾（N-heterocyclic carbene, NHC）催化剂通过动态动力学拆分（Dynamic kinetic resolution, DKR）过程，高选择性识别并捕获噁唑酮中间体中的单一对映异构体，将其转化为手性酰基偶氮鎓（acyl azolium）关键中间体；最终，该手性中间体与亲核试剂发生反应，即可高效生成高对映选择性的目标产物。值得注意的是，通过简单切换NHC催化剂的手性构型，可实现反应的立体发散性合成，按需制备目标产物的任一对映异构体。该策略巧妙规避了传统方法中对底物预修饰的依赖，为α-(U)AAs的合成提供了更为简洁、通用的技术路径。

该研究证实，NHC催化剂可与酰基源发生作用生成手性acyl azolium关键中间体，结合DKR过程，能够将外消旋或单一手性的α-(U)AAs高效转化为特定立体构型的目标产物。实验结果表明，该方法具有广泛的底物普适性：一方面可兼容多种天然α-氨基酸，另一方面对结构多样的非天然氨基酸（包括含大位阻取代基及不饱和官能团的衍生物）均表现出优异的耐受性，有效突破了传统合成方法的底物范围限制。此外，通过选用不同手性构型的NHC催化剂，可对反应过程中生成的消旋中间体进行精准的DKR调控，从而实现立体发散性合成，以优异的立体选择性（ee值或de值通常>90%）制备对映互补的α-氨基酸及多肽产物。

为阐明反应机制，研究团队开展了系统的机理探究：通过实验验证，反应初始阶段由DIC活化氨基酸底物，形成具有快速消旋特性的oxazolone中间体，该中间体随后与NHC催化剂结合并转化为手性acyl azolium；进一步通过密度泛函理论（Density functional theory, DFT）计算揭示，NHC催化剂与底物之间的π-π相互作用及空间位阻效应共同调控了反应的手性选择性，而亲核试剂（如二苯甲醇）对acyl azolium中间体的亲核进攻步骤为反应的速率决定步骤。

基于上述NHC作用机理，研究团队进一步拓展了该策略的应用场景：通过调控NHC催化剂的结构与反应条件，实现了对α-氨基酸手性中心消旋化的有效抑制；结合氨基酸手性构建的催化策略，将该方法成功应用于固相多肽合成（Solid-phase peptide synthesis, SPPS）中，实现了从外消旋前体到多肽分子的直接手性转移，且产物的消旋化程度极低（<5%）。这种“双重能力”——即在实现手性α-(U)AAs高效构建的同时，保障多肽链延伸过程中的手性稳定性——对于设计高活性、高立体纯度的生物活性分子具有重要意义。该工作为立体可控的α-氨基酸及多肽合成提供了一个高效的催化平台，对推动化学生物学基础研究及多肽药物研发进程具有关键价值。

综上，该研究开发的基于NHC催化的α-(U)AAs合成策略展现出显著的科学创新与合成潜力，主要体现在以下五个方面：

1. 首次报道利用NHC催化体系实现对α-氨基酸的动态动力学拆分，为精准合成手性氨基酸酯及多肽分子提供了全新技术方案；

2. 该方法对天然及非天然氨基酸均具有良好兼容性，对位阻取代基及不饱和官能团表现出优异耐受性，有效突破了传统合成方法的底物限制；

3. 通过选择不同手性构型的NHC催化剂，可实现立体发散性合成，以>90%的ee/de值高效获得（S）或（R）构型的目标产物；

4. 结合实验验证与DFT计算，明确了反应通过oxazolone中间体进行的反应路径，并阐明了π-π相互作用及空间效应在立体选择性调控中的核心作用；

5. 成功将该策略应用于固相多肽合成，有效抑制了α-手性中心的消旋化，为直接利用外消旋原料合成高光学纯度多肽提供了可行技术路径。

该研究开发的基于N-杂环卡宾催化的通用合成策略，实现了α-氨基酸及其衍生物的高效、高立体选择性合成。该方法不仅解决了传统合成技术中底物范围狭窄、官能团兼容性差的核心问题，更关键的是，成功攻克了多肽合成中长期存在的α-手性中心消旋化难题。该催化平台在基础研究与应用领域均具有巨大潜力：在基础研究层面，可快速构建结构多样的非天然氨基酸库，为蛋白质工程、化学生物学及酶催化机制研究提供关键工具；在应用领域，其在无外消旋化多肽合成中的成功应用，为含有非天然氨基酸的复杂多肽药物（如肽类激素、抗菌肽及抗肿瘤肽）开发提供了全新的高效合成路径，有望加速创新多肽疗法的发现与产业化进程。

本研究工作由深圳湾实验室陈杰安研究员与香港科技大学黄湧教授共同指导完成。深圳湾实验室研究助理张红、香港科技大学博士后蔡雨兴及香港科技大学博士生方玉琦为该论文的共同第一作者。研究工作依托深圳湾实验室与香港科技大学开展，得到国家自然科学基金项目、广东省基础与应用基础研究基金项目、香港研究资助局科研项目及中国博士后科学基金会资助项目的支持。

全文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-64024-7（点击文末「阅读原文」，直达链接）

黄湧课题组主页：

http://www.huangresearch.org/

陈杰安课题组主页：

https://chen.szptmc.cn/