分享一篇发表在Nature Chemical Biology上的文章，题目为“Mutant p53 protein accumulation is selectively targetable by proximity-inducing drugs”，通讯作者是来自哈佛-MIT博德研究所Stuart L. Schreiber、Matthew Meyerson和William J. Gibson教授。Schreiber 教授是化学生物学领域的奠基人之一，他的开创性工作在于使用小分子作为探针，来探索细胞生物学过程，特别是信号转导和基因调控。Matthew Meyerson教授的研究方向是癌症基因组学。William J. Gibson教授的研究方向是靶向蛋白质降解和癌症治疗。

TP53基因是人类癌症中最常见的突变基因，约与46%的癌症死亡相关。大多数TP53突变为会导致p53蛋白构象改变、功能丧失，而突变的p53蛋白会失去对负调节因子MDM2的调控从而导致蛋白在肿瘤细胞中大量积累。考虑到目前的疗法在靶向TP53突变癌症中存在问题，在本文中，作者希望发展一种双功能分子选择性靶向p53突变体从而实现癌症 治疗。

首先，作者使用DepMap、CCLE、TCGA等数据库分析TP53突变与野生型细胞之间的差异。他们发现p53蛋白是唯一在TP53错义突变细胞中显著高表达的蛋白，因此并无其他的高表达的表面蛋白可以用于靶向。因此，作者提出可以利用p53的积累，发展同时具有p53结合剂和毒素的双功能分子，从而实现对肿瘤的选择性杀伤。而在毒素分子的选择上，作者通过比较CRISPR基因必需性评分（DepMap）筛选到五个具有高必要性和低丰度的靶标：DNA2、WEE1、LRR1、PRELID1和PLK1，其中作者选择了本身具有抑制剂adavosertib的PLK1作为毒素分子的靶标，而该抑制剂曾被证明具有抗增殖活性。

随后，为证明双功能分子设计的可靠性，作者表达了融合有Halo和mcherry蛋白的p53-R273H蛋白。随后他们合成了同时靶向p53和PLK1的小分子Halo-PEG2-BI2536。作者发现Halo-PEG2-BI2536在表达Halo-p53-R273H的细胞中IC50为23 nM，而在野生型细胞中为1,143 nM，显示出>50倍的选择性。

接下来，作者进一步发展了靶向p53-Y220C突变体的双功能分子。其中，作者将双功能分子中的Halo-tag部分替换为了曾被报道能够结合p53-Y220C的药效团分子PMV6，并合成了p53-01（PMV6-PEG4-BI2536）。在后续的实验中，作者证明了p53-01能选择性清除Y220C阳性细胞，此外，他们也发现在MFE319（Y220C/R273C双突变）细胞中，p53-01仍有效，而PMV6无效，显示其更广的适用性。

总的来说，作者发展了一种基于p53蛋白积累的邻近诱导杀伤策略，通过将双功能小分子富集在肿瘤细胞中，实现选择性杀伤。

本文作者：WYQ

责任编辑：LYC

DOI：10.1038/s41589-025-02051-7

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41589-025-02051-7