推荐一篇发布在Nature上的文章，文章标题“Atomically accurate de novo design of antibodies with RFdiffusion”。文章的通讯作者是来自华盛顿大学的David Baker、Joseph L. Watson和Robert J. Ragotte。其中David Baker主要从事蛋白质设计相关的研究。

抗体是蛋白质疗法的主要类别，目前全球已有超过160种抗体疗法获得许可。抗体开发通常分两个阶段进行：发现与特定表位结合的抗体；优化抗体亲和力及其临床表现。抗体计算设计工作目前主要集中于第二个阶段，比如对替代的CDR环进行采样以提高亲和力、使用Rosetta进行序列设计以改善相互作用域等等。全新抗体的从头设计则仍是一个悬而未决的问题。考虑到RFdiffusion能够实现多种界面的从头设计，本文，作者利用抗体复合物结构的数据微调RFdiffusion，实现了抗体的从头设计。

在微调过程中，抗体框架与靶标蛋白均只提供各自内部的距离信息和二面角信息，保证了二者相对位置关系是未知的（即训练目标）。随后，模型协同地学习、优化抗体的摆放以及CDR区域的构象；并且允许用户指定需要靶向的hotspot。得到设计的抗体结构之后，使用ProteinMPNN设计CDR环序列。最后，作者利用在抗体结构上微调的RoseTTAFold2（RF2）作为过滤器（此项目开始时AF3尚不可用）；微调目标即保证RF2能够正确建模CDR区域，并区分真正的抗体-抗原对和诱饵对。

在实验验证阶段，作者展示了模型设计VHH的能力。利用一种广泛使用的人源化VHH框架（h-NbBcII10FGLA），作者针对一系列疾病相关靶点设计VHH，包括流感血凝素（HA）、SARS-CoV-2受体结合域等等。设计得到的VHH_flu_01可以针对流感血凝素实现78纳摩尔的亲和力。与冷冻电镜结构相比，设计结构的精度已达到原子级别；特别地，CDR3区域中的特定残基与实验结构基本重叠，RMSD不超过1埃。

总而言之，本文作者利用抗体复合物结构的数据微调RFdiffusion，实现了抗体的从头设计。

本文作者：ZF

责任编辑：MB

DOI：10.1038/s41586-025-09721-5

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09721-5