分享一篇发表在Journal of the American Chemical Society上的文章，题目为“Genetically Engineered Biomimetic Nanoparticles for Synergistic Activation of Glioma-Associated Macrophages against Glioblastoma”，通讯作者是来自华南理工大学王均教授和杜金志教授，他们课题组的主要研究方向为纳米生物医学、药物递送和肿瘤靶向治疗等。

胶质母细胞瘤（GBM）作为侵袭性极强的中枢神经系统恶性肿瘤，其治疗受制于免疫抑制性的肿瘤微环境及血脑屏障（BBB）对药物递送的限制。肿瘤组织中大量M2胶质瘤相关巨噬细胞（GAMs）和肿瘤细胞高表达的“don’t eat me”信号CD47共同构筑了对抗免疫清除的屏障，导致以T细胞为主的免疫疗法效果受限。基于此，本文提出通过纳米工程同时解决递送与免疫抑制问题：以白蛋白载药的紫杉醇纳米核（BSA/PTX）为基础，外包覆经基因工程改造、在膜上过表达SIRPα变体的黑色素瘤细胞膜囊，构建SIRPα@BSA/PTX复合体，利用黑色素瘤膜的脑向性提高穿越BBB与肿瘤定位能力，同时通过膜表面的SIRPα变体竞争性阻断CD47–SIRPα通路以恢复巨噬细胞吞噬性，紫杉醇在内核则诱导M2→M1表型转换，从而实现“阻断-重编程”协同免疫激活。

体外实验表明，该平台可使BMDMs的M1标志（CD80/CD86、IL-12）上调、M2标志（CD206）下调，吞噬GL261细胞能力显著增强；在模型的体外BBB穿透实验中，约40%的颗粒可通过；体内正位及术后复发小鼠模型中，SIRPα@BSA/PTX在脑瘤区域富集显著高于未包膜制剂，并将肿瘤生长抑制率提高至近90%，生存期显著延长；与抗-PD-1联合可实现术后模型100%长期无瘤存活，且再接种实验显示存在长期免疫保护。

免疫表型分析进一步证明治疗后GAMs向M1极化显著提升，肿瘤浸润CD8+ T细胞数量与功能（IFN-γ表达）增加，提示先天免疫的重编程可驱动有效适应性应答。此外，在PTEN缺失的免疫抑制性GBM模型和人源新鲜切除样本的外植体实验中均观察到一致的免疫激活转录特征，说明该策略具有较强的模型适应性与临床相关性。

总体而言，SIRPα@BSA/PTX通过将膜工程化的受体阻断与药物诱导的巨噬细胞表型调控相结合，既克服了BBB限制，又在肿瘤微环境内实现了对GAMs的功能逆转，从而为以巨噬细胞为靶点的脑肿瘤免疫治疗提供了一种可转化的纳米工程方案，具有明确的机制学证据与良好的安全性提示，为临床化改造和联合免疫治疗的发展奠定了实验基础。

本文作者：CXY

责任编辑：TZS

DOI：10.1021/jacs.5c12775

原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c12775