推荐一篇发表在J. Am. Chem. Soc.上的文章，其标题为“Discovery of BRD9 Molecular Glue Degraders That Spare Cardiomyocytes”。本文通讯作者为斯坦福大学的Nathanael S. Gray教授，他们课题组致力于通过合成化学、蛋白质生物化学和癌症生物学等策略，开发针对抗癌靶点的新策略。本文中，作者通过对存在心脏毒性的BRD9抑制剂分子进行共价改造与筛选，成功得到了靶向肿瘤细胞的BRD9分子胶降解剂，实现肿瘤细胞的特异性杀伤。

滑膜肉瘤（SS）是一种罕见但侵袭性很强的癌症，威胁着青壮年和儿童的生命安全。此前CRISPR敲除研究指出，溴结构域蛋白BRD9很可能是滑膜肉瘤增殖与存活的核心靶点，因此设计与开发靶向BRD9的策略，对于治疗滑膜肉瘤具有重要意义。然而，目前开发的BRD9异双功能降解剂造成了患者QT间期的延长相关的显著心脏毒性，因而应用受到了严重阻碍。

为了解决这一问题，本文中，作者基于之前开发的一个治疗效果较差的BRD9抑制剂BI-7273，对其进行了“以化学为中心（Chemocentric）”的策略，计划将抑制剂分子改造成更为强大的分子胶降解剂。通过一步酰胺偶联，研究者对抑制剂分子进行了功能化衍生，由此获得了一系列具有对半胱氨酸等亲核残基共价反应能力的化学分子。他们通过免疫印迹和定量蛋白质组学质谱对这些分子的功能进行了表征，结果显示，含有氰基丙烯酰胺弹头的ZZ6分子展现出了优秀的BRD9特异性降解能力。

进一步对探针进行优化，他们对ZZ6进行了化学衍生。在一系列衍生分子中，具有γ位叔碳或季碳中心的弹头普遍表现出更高的活性。同时，他们也在烯丙位引入碱性氨基，以增强溶解性和渗透性，同时促进目标半胱氨酸残基的去质子化。最终，构建出了含有哌嗪基氧杂环丁烷结构的ZZ7靶向分子，相比于ZZ6显著了提升了降解效率的同时，获得了更高的BRD9特异性。

通过对其降解特征进行表征，研究者确定ZZ7是一种新型BRD9特异性反应分子胶降解剂，并且其功能依赖于E3连接酶DCAF16。随后，结合突变实验与冷冻电镜技术，他们确认了ZZ7能够与DCAF16的Cys178进行特异性反应，由此形成BRD9-ZZ7-DCAF16三元复合物。最后，他们评估了ZZ7在滑膜肉瘤细胞和人类iPSC衍生心肌细胞中的降解效应。结果显示，ZZ7能够在对滑膜肉瘤细胞进行有效杀伤的同时，保证人类iPSC衍生心肌细胞的安全。

综上，本文中，作者通过“以化学为中心”的策略，设计并构建了一种新型的BRD9特异性靶向分子胶降解剂，在对滑膜肉瘤细胞进行杀伤的同时，有效避免了心肌细胞相关细胞毒性。这一研究不仅有望为滑膜肉瘤治疗提供新方案，也可能为具有不同表达谱特征的多种恶性肿瘤提供更广泛的治疗策略。

本文作者：KLH

责任编辑：LZ

DOI：10.1021/jacs.5c09857

原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c09857