含氟化合物因其独特的物理化学性质，在药物化学和材料科学中具有广泛应用。其中，单氟甲基（CH2F）基团因其可模拟甲基（CH3）和羟甲基（CH2OH）的立体和电子特性，在生物活性分子中显示出巨大潜力。然而，由于合成方法的限制，N-单氟甲基（N-CH2F）类化合物的开发仍处于起步阶段。传统的合成策略如氯/氟交换或N–H键的亲电氟甲基化，往往仅限于N-杂环结构，难以拓展至更广泛的N-CH₂F羰基和硫代羰基化合物。因此，发展高效、通用的N-CH2F构建方法具有重要的科学意义和应用前景。
近日，南京理工大学蒋绿齐教授与易文斌教授团队在《Angewandte Chemie International Edition》上发表了一项重要研究，成功开发了两种可分离、高反应活性的N-CH2F构建模块：N-CH2F硫代氨基甲酰氟和N-CH2F氨基甲酰氟。基于这两种模块，研究人员进一步合成了一系列此前难以获得的N-CH2F羰基和硫代羰基衍生物，包括氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、硒代氨基甲酸酯、叠氮化物、甲酰胺以及N-(CH2F)(CF3)胺等。该策略操作简便、底物适用范围广，并通过实验与理论计算揭示了氟原子在不同位置的反应性差异，为N-CH2F类化合物的合成提供了新思路。
图1：N-CH2F化合物的研究现状与反应设计思路，突出了当前合成方法的局限性及本研究的创新性。 图2：N-CH2F硫代氨基甲酰氟和氨基甲酰氟的合成底物范围，包括芳基、烷基、杂环及药物分子衍生物。 图3：反应机理的控制实验与推测路径，通过HRMS和GC-MS验证中间体，排除了类似N-CF3体系的反应机制。 图4：N-CH2F构建模块的多样化衍生反应，展示了其与醇、硫醇、胺、硒酚、有机硅试剂等的反应性。 图5：氟原子亲核取代反应性的实验与理论比较（Fukui函数分析），表明硫代氨基甲酰氟具有更高的反应选择性。 该研究成功开发了两种高效的N-CH2F合成砌块，并在此基础上构建了结构多样的N-CH2F化合物库。实验与理论分析表明，N-CH2F硫代氨基甲酰氟比其羰基类似物具有更高的反应活性和选择性。该策略不仅拓展了N-单氟甲基化合物的化学空间，也为药物分子、农药和功能材料的分子设计提供了新的工具与思路。 论文信息 Synthesis of a Library of N-monofluoromethyl Compounds from N-monofluoromethyl Carbamoyl/Thiocarbamoyl Fluorides Liye Ma, Lvqi Jiang, Guangsheng Tian, Zijian Lin, Zhongquan Lin, Yu Xu, Zihao Guo, Leibing Wang, Jie Liu, Wenbin Yi Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202508594
