推荐一篇发表在Nature上的文章，其标题为“Amplifying antigen-induced cellular responses with proximity labelling”。本文通讯作者是来自中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所的Shuo Han教授和复旦大学附属中山医院的Qiang Gao教授。Shuo Han教授课题组致力于分子标记技术的开发与应用，而Qiang Gao教授团队专注于肿瘤异质性与个体化治疗方面的研究。本文中，作者设计并构建了一种新型的以卟啉为核心的工程化纳米颗粒，以此成功实现了深红光或超声波条件下的在体邻近标记，最终在小鼠中无创地实现肿瘤的杀伤与清除。

由抗原或配体结合介导的受体聚集的现象是多种细胞表面信号激活的基础。利用这一特征，开发出来的一系列基于CAR-T和抗体的疗法，成功实现了肿瘤细胞的识别与杀伤。然而，目前常用的抗原靶标一方面具有高异质性，即部分细胞表面抗原密度低而无法被识别与杀伤，另一方面存在一定的非特异性，即通常在健康组织中也有一定程度的表达。因此，此前的疗法往往会造成一定的细胞毒性，危害着人们的生命安全。

为了解决这一问题，本文中，作者设计并构建了一种含有卟啉的纳米酶，在红光或超声波激活条件下，有效地实现了蛋白质的邻近标记。在682 nm深红光或者超声波处理之下，纳米酶可以将其底物生物素-苯酚激活，使其在近距离范围内对蛋白进行无差别的标记。对其位点进行分析，他们发现，在深红光处理下，探针主要标记在蛋白溶剂可及界面的酪氨酸残基上。而在超声波条件下，探针则是主要与组氨酸残基反应。基于此，研究者选择了三种代表性肿瘤相关抗原（HER2，叶酸受体和CD44变异亚型6）作为靶点，并通过化学方法将纳米酶连接在受体对应配体上。结果显示，纳米酶可以成功在表达此类受体的细胞表面实现生物素化的标记。同时，定量蛋白质组学结果则说明，探针的确倾向于与细胞表面的蛋白质组进行反应。由此，他们证明了这一新型邻近标记平台的有效与可靠性。

随后，研究者将这一技术应用于肿瘤细胞的识别与杀伤实验中。一方面，通过将纳米酶连接在受体特异性识别配体上，他们实现了肿瘤的靶向。另一方面，他们设计并合成了FITC底物探针，增加了被标记后的蛋白的免疫原性。由此他们构建了局部抗原扩增技术（PATCH）平台。结果显示，在与结合FITC的双特异性T细胞招募子（BiTE）联用后，无论是在细胞水平、组织层面与小鼠活体中，TCR与T细胞的细胞毒性反应都被成功激活。特别是在活体层面上，小鼠实体瘤模型中的肿瘤组织在治疗的十天后，缩小至无法检测的水平。同时，局部PATCH引发的抗肿瘤反应还能诱导系统性免疫攻击未经治疗的远端肿瘤，并产生针对肿瘤的内源性免疫记忆，且无明显系统性炎症反应。

综上，本文中，作者构建了基于卟啉的工程化纳米酶的局部抗原扩增技术PATCH，可通过响应深红外光或超声波来介导邻近标记，并在活体水平上驱动受体聚集与信号放大。在与BiTE联用的情况下，有效地引导免疫效应细胞高效清除靶细胞。这一平台为构建兼具高密度和高特异性的合成抗原提供了宝贵平台，具有重要的意义。

本文作者：KLH

责任编辑：LZ

DOI：10.1038/s41586-025-09518-6

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09518-6