近期，高得伟课题组发展了一种高效、高选择性的硼-杂原子官能团交换反应新方法。该方法成功克服了传统自由基化学中一级自由基不稳定的固有难题，能够实现一级碳硼键向多种杂原子官能团的高选择性转化。值得一提的是，该策略被成功应用于糖基衍生的1,n-双硼化合物体系，实现了糖类分子的模块化修饰与高效合成。此外，该方法在生物活性分子快速构筑方面展现出应用潜力。
背景介绍： 小分子药物结构中通常含有两个或更多杂原子官能团，这些基团在药物分子中发挥着关键作用。频哪醇硼酸酯（BPins）因其易于转化的特性，为高效引入功能基团提供了重要途径。在众多含硼化合物中，1,n-双硼化合物因其分子内存在两个反应性不同的C–B键而备受关注。这种结构特性使得双功能基团的引入成为可能，从而显著简化药物及相关功能分子的合成路线。然而，由于不同C–B键的化学环境高度相似，在多重碳硼键转化过程中，实现对特定位点反应选择性的精确调控仍存在显著挑战。目前的研究虽已实现了1,2-或1,3-双硼化合物的选择性转化，但这些反应通常需依赖邻位硼基团的参与，或通过形成五元环、六元环等特殊中间体来实现，因而仅适用于特定类型的双硼体系（如1,2-或1,3-双硼化合物），适用范围仍存在明显局限。然而，目前多数反应体系仍严重依赖过渡金属催化剂、金属有机试剂、光催化剂或对空气和水分敏感的试剂，这限制了其在实际合成中的应用。尤其值得关注的是，当前研究主要集中于C–B键到C–C键的选择性转化，而C–B键到C–X键（X为杂原子或其他官能团）的选择性转化仍亟待发展（图1）。 图1. 含杂原子药物以及1,n-双硼选择性转化 本文亮点： 本文利用易得的邻苯双酚化合物成功启动自由基链式反应，实现了高选择性硼-杂原子官能团交换。这一策略被成功应用于糖基衍生的1,n-双硼化合物体系，实现了糖类分子的模块化修饰与高效合成，并展现出对复杂立体化学环境优异的兼容性（图2）。 图2. 选择性B–X官能团交换反应 为了探究该反应的机制，作者进行了一系列的机理验证实验。首先通过自由基捕获实验，证明了该反应通过生成一级烷基自由基和苯磺酰基自由基的途径进行。对照实验进一步证实了儿茶酚对反应的必要性。同时，作者合成了含有一级Bcat的双硼化合物1f-Bcat，并对其进行了一系列控制和对照实验。结果表明，1f-Bcat可能是引发反应的关键中间体，但后续反应可能需要双（频哪醇硼酸酯）取代的底物1参与。经过进一步实验证实，1f-Bcat能够通过生成一级自由基独立启动反应，而儿茶酚则通过激活1f-Bcat加速了这一过程。然而，后续步骤中，苯磺酰基自由基直接活化频哪醇硼酸酯底物1。基于上述研究，作者提出了如图所示的自由基链式反应机理（图3）。 图3. 反应机理研究 鉴于有机硼酸酯在合成化学与药物化学中的重要作用，作者对该反应产物的后续转化与应用进行了系统研究。在初步探索中，作者采用串联反应策略，通过一锅法依次进行苯巯基化与光催化脱硼炔基化反应，以43%的分离收率成功实现了双官能团化产物21的合成，完成了两个C–B键的差异化官能团修饰。在实现双官能团化产物的合成基础上，作者进一步对标准产物中的二级碳硼键进行了多样化转化，包括Zweifel烯基化、铜催化的亲电偶联反应以及氧化反应。随后，作者对氧化产物26开展了Mitsunobu叠氮化反应研究，顺利得到叠氮化合物27。该中间体可进一步衍生化：一方面可通过铜催化的叠氮-炔环加成反应（CuAAC）高效引入三氮唑结构单元；另一方面，也可通过Staudinger还原-酰化串联反应，一步构建Boc保护的仲胺类衍生物。除上述转化外，作者还将该选择性硼-杂原子交换策略应用于高附加值生物活性分子的高效合成，进一步彰显了该方法在复杂分子构建中的实用价值。以简单易得的双硼化合物为起始原料，仅经少数几步转化，即可高效合成两类重要生物活性分子。这一选择性硼-杂原子交换反应的成功开发，为药物研发及相关功能分子的高效构筑提供了新的策略与途径（图4）。 图4. 转化应用研究 总结与展望： 综上所述，本研究采用简单双酚引发的硼酯交换策略，启动自由基链式反应，实现了1,n-双硼化合物高效、高选择性的硼-杂原子官能团交换。该合成方法可应用于生物活性分子的高效构建，充分展现了其在合成化学与药物研发领域的应用前景，以及其在分子后期功能化修饰中的潜在应用价值。 文章详情： Selective Boron-Heteroatom Functional Group Exchange Reactions Ang Chen, Yu-Wen Zhang, Jun-Yan Lu & De-Wei Gao* Cite this by DOI: 10.31635/ccschem.025.202505879 文章链接：https://doi.org/10.31635/ccschem.025.202505879
