尽管过渡金属催化的不对称苄基取代反应具有显著的合成价值，但与Tsuji-Trost反应相比，这一领域的研究仍然不足，主要是由于脱芳构化固有的挑战所致。当在苄基位置构建一个立体中心时，这个反应会变得更加具有挑战性。

2025年7月1日，上海交通大学霍小红和张万斌在国际知名期刊nature communications 发表题为《Stereodivergent synthesis of benzylic alcohol derivatives enabled by Pd/Cu co-catalyzed asymmetric benzylic substitution reaction》的研究论文，Chongyu Han为论文第一作者，霍小红、张万斌为论文共同通讯作者。

在本文中，作者报道了Pd/Cu共催化的对映体和差向异构体分开的苄基二羧酸酯的苄基化反应，该方法被成功应用于在苄基位置和亲核部分同时构建两个立体中心。

各种带有相邻立体中心的苄醇衍生物可以非常容易的以高产率（通常>20:1的差向异构体选择性）和>99%的纯度合成。

并且，最值得关注的是，该实验方法仅通过改变配体构型的组合，便使得立体选择性合成苄醇衍生物。

此外，密度泛函理论（DFT）计算揭示了反应的立体化学结果是由对关键η³-氧代苄基-Pd中间体的亲核攻击所控制的。

图1：钯/铜双催化不对称苄位取代反应：以双羧酸酯为底物实现苄醇衍生物的立体发散性合成。A. 过渡金属催化的烯丙位和苄位取代反应，其中LG为离去基团。B. 苄位亲电试剂的发展。C. 不对称苄位取代反应用于苄醇衍生物的立体发散性合成。

图2：四种立体异构体3aa的立体发散性合成。

图3：苄位双乙酸酯和亚胺酯底物的适用范围研究。底物1（0.15 mmol）、底物2（0.10 mmol）、(S)-Pd-7（5.0 mol%）、[Cu(CH₃CN)₄]PF₆（5.0 mol%）、(S,Sp)-FerroPhox（5.5 mol%）、甲醇锂（1.0当量）、磷酸钾（1.0当量）以及4 Å分子筛（60 mg）在四氢呋喃（1.0 mL）中，于50°C下反应24小时。对映体比率（Dr）通过¹H核磁共振（¹H NMR）分析确定；对映体过量（Ee）通过高效液相色谱（HPLC）测定。所有产物的分离收率均基于起始物料（底物2）计算。

图4：立体发散性合成。底物1（0.15 mmol）、底物2（0.10 mmol）、[Cu(CH₃CN)₄]PF₆（5.0 mol%）、(S,Sp)-FerroPhox（5.5 mol%）、(R)-Pd-7（5.0 mol%）、甲醇锂（1.0当量）、磷酸钾（1.0当量）以及4 Å分子筛（60 mg）在四氢呋喃（2.0 mL）中，于50°C下反应24小时。对映体比率（Dr）通过¹H核磁共振（¹H NMR）分析确定；对映体过量（Ee）通过高效液相色谱（HPLC）测定。

图5：合成应用。A. 药物及生物活性分子的后期修饰。B. 化合物3aa的克级合成及转化。a. 反应条件：底物1（0.15 mmol）、底物2a（0.10 mmol）、[Cu(CH₃CN)₄]PF₆（5.0 mol%）、(S,Sp)-FerroPhox（5.5 mol%）、(S)-Pd-7（5.0 mol%）、甲醇锂（1.0当量）、磷酸钾（1.0当量）以及4 Å分子筛（60 mg）在四氢呋喃（1.0 mL）中，于50°C下反应24小时。对映体比率（Dr）通过¹H核磁共振（¹H NMR）分析确定；对映体过量（Ee）通过高效液相色谱（HPLC）测定。  b. 标准条件：底物1a（6.0 mmol）、底物2a（4.0 mmol）、[Cu(CH₃CN)₄]PF₆（5.0 mol%）、(S,Sp)-FerroPhox（5.5 mol%）、(S)-Pd-7（5.0 mol%）、甲醇锂（4.0 mmol）、磷酸钾（4.0 mmol）以及4 Å分子筛（2.4 g）在四氢呋喃（40 mL）中，于50°C下反应24小时。使用镁单过氧酞酸盐（MMPP）。

综上，作者开发了一种钯/铜双催化的不对称苄位取代反应，以苄位双羧酸酯为底物，实现了苄醇衍生物的立体发散性合成。该方法能够高效构建含有相邻立体中心的多种苄醇衍生物，产物收率高达94%，立体选择性优异（对映体过量>99%，非对映体比>20:1）。通过改变手性配体的构型组合，可以从同一组起始材料合成出所有四种立体异构体。此外，密度泛函理论（DFT）计算揭示了反应的立体化学结果由亲核进攻关键的η³-氧苄基-钯中间体所决定。

该研究的成果为合成具有重要药用价值的光学活性苄醇衍生物提供了一种高效、高选择性的新方法，显著简化了合成路线并降低了反应条件的苛刻性。其意义在于为药物开发和天然产物合成提供了新的策略和思路，尤其是在立体发散性合成领域具有重要的理论和实践价值。应用前景广阔，可广泛应用于制药工业、精细化工以及生物活性分子的后期修饰等领域，为相关产业的可持续发展提供了有力的技术支持。

Stereodivergent synthesis of benzylic alcohol derivatives enabled by Pd/Cu co-catalyzed asymmetric benzylicsubstitutionreaction. Nat. Commun., 2025. https://nature.66557.net/articles/s41467-025-60597-5.