期刊：ACS Catalysis
DOI：10.1021/acscatal.5c04547
过渡金属催化的不对称交叉亲电偶联反应已成为立体选择性构建C-C键的重要合成策略。本文报道了一种铁催化、手性NPN配体介导的α-亚胺酯与非活化烷基卤化物的对映选择性交叉亲电烷基化反应。该方法能以高产率（最高93%）和高对映选择性（最高97:3 er）合成α-四取代氨基酸酯，适用于包括伯、仲、叔烷基碘化物在内的多种底物，并展现出广泛的官能团兼容性。该体系还可拓展至以苄基氯为亲电试剂的不对称苄基化反应，生成带有季碳立体中心的手性苯丙氨酸衍生物（最高97.5:2.5 er），其中包含多种生物活性分子骨架。机理研究表明，反应通过烷基自由基中间体和低价铁催化循环进行，并涉及单电子转移（SET）机制。
过渡金属催化的交叉偶联反应彻底变革了有机合成领域，尤其是在C-C键构建方面，其重要性已获得诺贝尔化学奖的认可。过去十年中，交叉亲电偶联化学取得显著进展，通过地球丰产的过渡金属催化两种不同有机亲电试剂的反应，避免了预官能化碳亲核试剂的使用，同时保持了温和条件下的广泛官能团兼容性。Reisman课题组在此领域取得里程碑式突破，率先实现了镍催化苄基卤化物与酰氯的还原偶联。随后的研究聚焦于多种丰产金属的应用，其中铁因其可持续性和生态友好性成为最具潜力的候选者（Scheme 1a）。尽管前景广阔，铁催化的还原交叉偶联反应在不对称转化方面仍待探索。
von Wangelin课题组首次报道了以FeCl₃为催化剂、Mg为还原剂、TMEDA为添加剂的芳基卤化物与烷基卤化物的交叉偶联（Scheme 1b）。Feng团队开发了(Bpin)₂强还原体系，可活化惰性C–O和C–Cl键。此外，铁催化烯烃与有机亲电试剂的还原偶联反应具有重要合成价值，其中硅烷通过生成铁氢中间体参与反应。近期，Shenvi与Baran团队合作报道了铁卟啉催化的羧酸氧化还原活性酯与烯烃的脱羧交叉偶联，用于构建空间位阻季碳立体中心（Scheme 1c）。同期，Nagib团队展示了铁催化烯烃与醛的环丙烷化反应，其中低价铁催化剂与原位生成的有机锌中间体反应生成铁卡宾物种（Scheme 1d）。尽管取得这些进展，铁催化的不对称还原转化仍面临巨大挑战。虽然铁催化自由基不对称方法在手性分子合成中已有显著进展，但通过手性铁催化直接构建四取代立体中心的研究仍十分有限。基于作者在不饱和碳-碳键和碳-杂原子键不对称还原加成中的持续研究，本文报道了一种三齿双(噁唑啉)膦（NPN）配体促进的铁催化α-亚胺酯与非活化烷基卤化物的对映选择性还原烷基化反应。与以往基于配体-金属电荷转移（LMCT）策略的铁催化脱羧加成反应（仅得到外消旋产物）不同，本方法能以高对映选择性合成手性α-四取代氨基酸酯。此外，该策略还可拓展至苄基氯参与的不对称苄基化反应，为手性苯丙氨酸衍生物的合成提供了新途径。该研究确立了手性铁催化作为现有钴基体系的重要补充策略，可用于不饱和碳-杂原子键的不对称还原加成反应，同时揭示了铁在可持续立体选择性合成中尚未开发的潜力。
以酮亚胺（1a）与1-碘庚烷（2a）为模型底物，作者首先评估了铁催化不对称还原烷基化反应的可行性（Table 1）。使用10 mol% FeBr₃和12 mol% L1为催化剂、2.0当量Mn为还原剂时，产物3a的产率为60%，对映选择性为68.5:31.5 er（entry 1）。将Mn替换为In未能得到目标产物（entry 2），而使用Zn可将对映选择性提升至79.5:20.5 er（entry 3）。通过调整NPN配体上噁唑啉环的取代基（如异丙基L2、异丁基L3、苄基L4和苯基L5），产率和对映选择性均得到不同程度提升（entries 4–7）。其中，异丁基取代的L3表现最佳，产物3a的对映选择性达86:14 er（entry 5）。进一步筛选铁盐发现，FeCl₂为最优催化剂，可获得92.5:7.5 er和85%产率（entries 8–10）。质子添加剂研究表明，iPrOH可将对映选择性提升至97:3 er，而酸性更强的六氟异丙醇（HFIP）或苯甲酸则导致产率和对映选择性都降低（entries 11–13）。将溶剂THF替换为MeCN显著降低产率（entry 14）。最终，通过增加2a的投料量，产物3a的分离产率达76%，对映选择性为96:4 er（entry 15）。值得注意的是，非活化烷基溴化物和氯化物在NaI添加剂存在下也可参与反应，分别以72%产率（95:5 er）和40%产率（90:10 er）生成3a（entries 16–17）。
在获得最优反应条件后，作者着手探究铁催化不对称还原加成反应的底物适用范围（Scheme 2）。首先考察了非活化烷基卤化物的兼容性。多种简单伯烷基碘化物均能顺利参与反应，以56–76%的收率及最高96.5:3.5的对映体比例得到相应产物（3a–3g）。官能团耐受性研究表明：烯烃（3h, 3i）、溴代烷（3j）、氯代烷（3k）、三氟甲基（3l）、醚类（3m, 3n）、缩醛（3o）以及氨基（3p）等基团均可良好兼容，以中等至优良的收率和立体选择性生成目标产物。值得注意的是，该策略同样适用于仲烷基亲电试剂（包括多种无环和环状结构片段，3q–3s），能以良好收率和对映选择性实现转化。空间位阻较大的叔烷基碘化物也可参与反应，尽管产物3t的对映选择性有所降低（Scheme 2）。随后，作者系统研究了α-亚胺酯底物的适用范围。如Scheme 2所示，芳环间位或对位的给电子/吸电子取代基对反应效率影响甚微，能以良好收率和对映选择性获得产物3u–3ac。值得关注的是，芳基溴（3w, 3ac）、氟（3ab）、醚（3v, 3z）、硫醚（3aa）等官能团均能稳定存在。此外，亚胺羰基碳上的取代基不仅限于苯基，噻吩等杂环基团也可成功引入，以93%收率和良好对映选择性得到3ad。遗憾的是，该体系不适用于脱氢甘氨酸衍生物及简单亚胺类底物。
对映选择性苄基化反应在有机合成中具有至关重要的意义，其影响遍及医药、农用化学品及材料科学等诸多领域。针对手性C-C键构建的不对称苄基交叉偶联反应已取得重大进展，而作为基础反应模式的C=N键对映选择性加成反应仍待深入探索。基于此背景，
