期刊名：Angewandte Chemie International Edition
DOI:10.1002/anie.202511646
手性γ-氨基醇是药物活性分子中的关键结构单元，同时作为优势手性配体与辅助剂广泛应用于有机合成（图1a）。如何拓展其结构多样性始终是有机合成领域的核心挑战，从药物化学与合成化学的双重视角来看，选择性引入高张力且构象受限的环系结构尤其具有吸引力。其中，环丙烷凭借其固有环张力赋予的高构象刚性与独特电子效应，成为极具价值的设计元素。事实上，环丙烷骨架已被证实能通过抵抗CYP450酶介导的氧化作用提升代谢稳定性，并可通过疏水作用影响配体-受体相互作用，从而调控生物活性。尽管存在这些优势，现有手性γ-氨基醇合成方法（如曼尼希反应/还原、金属烯胺醛醇缩合/还原、烯丙醇氢胺化、氢化肉桂醇C─H胺化等）在构建小环嵌入变体方面仍鲜有探索（图1b）。与之相应，氨基醇骨架的环丙烷化修饰也尚未见报道。该研究发展了一种以易得环丙醇和亚胺为原料的曼尼希型反应，为获取传统方法难以合成的环丙烷并γ-氨基醇提供了新途径。该转化通过利用烯醇化高烯醇盐化学，实现了β-羟基环丙基负离子对亚胺的形式加成，且具有优异的非对映选择性。所得产物不仅具有独特的三维结构，更可通过环丙烷的选择性开环进一步功能化：生成的高烯醇盐与β-酮基自由基可作为关键中间体，用于构建复杂氨基羰基衍生物。
环丙醇作为一类独特且易得的三碳合成子，近年来在有机合成领域受到广泛关注。其可通过高烯醇盐（homoenolate）和β-酮基自由基等活性中间体发生开环转化。在能够捕获这些中间体的各类反应组分中，亚胺近期被证实可参与三种截然不同的反应路径：Zhang课题组成员率先证明了环丙醇与亚胺/亚胺盐发生分子内高曼尼希反应（homo-Mannich）的可行性，成功构建了含γ-氨基酮的稠合双环骨架——该类结构广泛存在于生物碱类天然产物中（图1c-1）；Meng课题小组开发了钴催化环丙醇与亚胺的高对映与非对映选择性偶联反应，该过程推测涉及钴高烯醇盐的原位生成、经β-氢消除/再插入形成烯醇盐、最终完成曼尼希型加成，从而高效制得β-氨基酮类化合物（图1c-2）；Foubelo团队则利用烯醇化锌高烯醇盐作为γ-氧杂烯丙基金属亲核试剂的特性，实现了环丙醇对手性N-叔丁烷亚磺酰亚胺的立体选择性羟基烯丙基化反应（图1c-3）——该转化与该课题组此前报道的醛和环丙烯羟基烯丙基化反应具有类似机理。
作者开发了一种锌介导的环丙醇与亚胺通过烯醇化高烯醇盐（enolized homoenolate）进行的形式环丙基化反应，该高烯醇盐可等效视为β-羟基环丙基亲核试剂（图1c-4）。该转化通过这种双金属物种作为β-锌烯醇盐（β-zincio enolate）对亚胺进行曼尼希型加成，随后所得α-官能化高烯醇盐发生关环反应而实现。这一策略突破了先前报道的环丙醇-亚胺偶联反应范围（图1c-1-3），拓展了可获得的化学空间。该反应活性的关键不仅在于亚胺底物的选择，还依赖于使用N-杂环卡宾（NHC）作为关键催化配体。大位阻NHC能够特异性促进N-磺酰亚胺的反应，并以优异的非对映选择性控制三个连续立体中心的构建。此外，该转化还可拓展至含三氟甲基的手性N-叔丁烷亚磺酰酮亚胺，从而提供结构高度修饰的手性γ-氨基醇骨架。
该研究以1-苯基环丙醇（1a）与N-对甲苯磺酰亚胺（2a）的模型反应为起点展开条件筛选（表1；完整优化数据见表S1-S3）。当使用Et₂Zn（1.5当量）在室温下处理反应物时，无论是否添加联吡啶（20 mol%），均未检测到高烯醇盐或烯醇化高烯醇盐对亚胺的加成产物（条目1-2）。引入IMes•HCl（该催化剂在环丙烯的烯醇化高烯醇盐羟基烯丙基化反应中表现优异）同样无效（条目3）。值得欣喜的是，当采用空间位阻更大的NHC配体IPr•HCl时，成功实现了目标环丙基化反应，以83%收率获得环丙烷嵌入的氨基醇3aa，但非对映选择性较差（dr=1.6:1；条目4）。将磺酰基上的对甲苯基替换为更位阻的均三甲苯基（Mes，2b）后，dr值提升至3.3:1，且收率保持78%（条目5）。理论上该反应可能产生含三个连续手性中心的四种非对映异构体，但实验中仅观测到两种。进一步增大位阻使用2,4,6-三异丙苯基（Trip，2c）虽实现单一非对映体，但收率显著降低至52%（条目6）。值得注意的是，在35℃下使用2b反应时，能以良好收率专一性地生成单一非对映体3ab（条目7）。通过X射线晶体学分析，明确解析了3ab的分子结构：环丙烷上羟基与氨基苄基呈顺式构型（手性中心1与2的相对构型），而手性中心2与3呈反式曼尼希型排列。35℃下反应专一生成单一非对映体的现象表明，烯醇化高烯醇盐的曼尼希加成具有反式选择性，而后续环化步骤可能涉及可逆的关环/开环过程。
在条件优化过程中，作者发现当采用Foubelo课题组报道的N-亚磺酰亚胺羟基烯丙基化反应条件（2当量Et₂Zn和1当量Et₃N）进行1a与2b的反应时，会专一性生成羟基烯丙基化产物β-氨基醇4ab（反应式(1)）。该结果与本研究的环丙基化反应形成鲜明对比，表明烯醇化高烯醇盐的反应选择性（表现为烯醇盐或烯丙基锌物种）并非仅由反应底物固有性质决定，而可通过外部配体和反应条件进行有效调控。值得注意的是，该研究的环丙基化反应条件（室温至35℃）比羟基烯丙基化反应（60℃）更为温和，这可能归因于NHC配体促进烯醇化高烯醇盐形成的独特能力（参见表S5与Scheme S2）。
在获得优化条件（表1，条目7）后，作者系统考察了该曼尼希型环丙基化反应的底物适用范围（表2）。首先以2b为模板底物，对不同环丙醇进行了评价。苯基环丙醇及其对位取代衍生物（包括卤素、三氟甲基和甲基等）均能顺利参与反应，以良好收率（57-82%）和高非对映选择性（dr=9.3:1至>20:1）得到目标产物3ab-3eb。其中3ab的合成可放大至1 mmol规模（重结晶后收率57%）。间位和邻位取代的环丙醇同样适用，分别得到3fb和3gb，但后者非对映选择性一般（dr=3.3:1）。此外，2-萘基和2-噻吩基取代的环丙醇能以单一非对映体形式生成3hb和3ib。1-苯乙基和1-环己基环丙醇也成功参与反应，分别产生氨基醇3jb（dr=3.5:1）和3kb（dr>20:1）。值得注意的是，双环环丙醇1,1a,2,3-四氢-7bH-环丙烷[a]萘-7-醇的反应表现出完全不同的化学选择性，专一性地生成羟基烯丙基化产物4lb（收率91%，无立体选择性），这可能是由于烯醇化高烯醇盐α碳位空间位阻过大所致。
在确定环丙醇底物适用范围后，作者进一步以1a为模型底物考察了N-磺酰亚胺的普适性（表3）。实验表明，由电子效应和空间位阻各异的芳香醛及杂芳醛衍生的N-磺酰亚胺均能顺利参与反应，以中等至良好收率（52-78%）和专一非对映选择性生成目标产物3ad-3al。唯一例外是对位三氟甲基苯基取代的亚胺（3af），其dr值降至3.4:1。值得注意的是，肉桂醛衍生的烯基亚胺2m也能顺利转化，但产物3am的非对映选择性较差（dr=2.1:1）。特别有趣的是，环己烷甲醛与新戊醛衍生的亚胺均表现出高反应活性，分别生成3an与3ao，但前者以1:1的非对映混合体形式获得，而后者却能以单一非对映体形式存在。
在成功实现环丙醇与N-磺酰亚胺的非对映选择性β-加成后，作者尝试将该反应体系拓展至手性γ-氨基醇骨架的构建。通过两种策略：(1)使用手性N-亚磺酰亚胺替代N-磺酰亚胺；(2)采用手性NHC配体代替IPr•HCl，但均未获成功。前者主要生成羟基烯丙基化产物，后者则未观察到明显不对称诱导效应。突破性进展出现在使用N-叔丁烷亚磺酰基三氟甲基酮亚胺作为反应底物时——该亚胺可由手性半缩醛胺5原位生成，能高效参与非对映选择性环丙基化反应（表3）。具体而言，将环丙醇1a与α,α,α-三氟苯乙酮衍生的半缩醛胺5a在过量Et₂Zn（3当量）和IPr•HCl（20 mol%）作用下反应，以63%收率和7.3:1 dr值获得γ-氨基醇衍生物6a。值得注意的是，八种可能的非对映异构体中仅检测到两种。除1a外，多种1-芳基环丙醇均可顺利参与反应，所得产物6b-6g的收率中等至良好，其非对映选择性受芳环电子效应与位阻显著影响：富电子且位阻小的芳基（如6b和6e）表现出高选择性，而缺电子或位阻大的芳基（如6c和6f）则选择性降低。此外，1-苯乙基与1-环己基环丙醇也能高效转化，分别以高收率和高非对映选择性生成6h和6i。通过X射线晶体学分析确定了6h三个连续手性中心的相对构型。当以1-苯乙基环丙醇为环丙基供体时，多种含对/间位取代芳基的半缩醛胺均能以良好收率和优异非对映选择性得到相应产物6j-6n。
该研究的形式环丙基化反应可能通过以下机制进行（图2a）：首先，烯醇化高烯醇盐发生曼尼希加成，随后生成的α-官能化高烯醇盐进行关环反应，这两步均为立体构型决定步骤。其中曼尼希加成步骤以动力学控制方式不可逆地确立手性中心2与3的相对构型（反式或顺式）；而环化步骤则通过可逆平衡过程决定环丙烷上羟基与氨基烷基的相对取向（顺式或反式），这源于锌环丙醇盐的可逆开环特性。在热力学控制条件下，后者会促使反应趋向生成顺式非对映异构体，这可能是由于空间位阻效应以及锌醇盐与锌酰胺单元之间的桥连相互作用共同导致。
上述机理假设得到了前期实验现象和对照实验的佐证。首先，模型反应（1a与2b）在室温下仅表现出中等非对映选择性（表1，条目5），而当温度升至35℃时则专一性地生成单一非对映体3ab。该现象证实了曼尼希步骤具有专一反式选择性，且环化步骤通过热力学平衡趋向于生成反-顺式产物（anti-cis）。使用与IPr体积相当的其它NHC配体时也观察到类似的热力学趋同现象。值得注意的是，NHC类型的选择显著影响反应收率与初始非对映选择性，二者呈现适度相关性——这表明虽然NHC对曼尼希步骤的立体选择性影响有限，但会强烈调控锌环丙醇盐与高烯醇盐之间的平衡速率。其次，将优化条件下以中等选择性获得的3gb主/次非对映异构体（表2）暴露于催化量Et₂Zn时，会通过开环反应生成不同的曼尼希产物（图2b）。该结果证明3gb的次要异构体并非反-反式（anti-trans）构型，而是顺-顺式（syn-cis）构型。在其他中等选择性的反应案例中也观察到相同规律。
基于上述机理框架，作者提出了解释N-磺酰亚胺与N-亚磺酰酮亚胺反应中非对映选择性的过渡态模型（图2c）。对于N-磺酰亚胺2的反应：鉴于均三甲苯磺酰基的大位阻效应，亚胺与烯醇化高烯醇盐预计通过开链线性过渡态（而非环状过渡态）进行反应。在两种可能的线性过渡态中，生成反式产物（anti-product）的路径更有利，这主要源于磺酰基与烯醇化高烯醇盐之间的空间排斥作用降低。而对于由5原位生成的N-亚磺酰酮亚胺：其高非对映选择性可通过六元椅式过渡态得到合理解释——在该模型中，亚磺酰基与锌配位，烯醇化高烯醇盐从亚胺Re面进攻，同时C=N键采取E构型。这种刚性过渡态结构不仅有效规避了1,3-双直立键相互作用，还通过锌中心的双齿配位模式（同时结合烯醇氧和亚磺酰氧）稳定了反应中间体。
此研究获得的形式环丙基化产物不仅具有结构独特、立体构型明确的γ-氨基醇骨架，还能通过高烯醇盐或β-酮基自由基中间体引发的环丙醇开环转化，成为氨基羰基结构单元的多功能前体。为验证这一特性，作者以对映纯产物6h为模板进行了一系列转化（图3a）：(1)在MeOH/HCl条件下脱除亚磺酰基，以94%收率获得环丙烷结构保持的手性游离γ-氨基醇7；(2)于THF中60℃下经Et₂Zn（20 mol%）催化，通过锌高烯醇盐形成及β-质子化过程实现开环，生成难以通过传统曼尼希反应获得的β-氨基酮8（因苯乙基乙酮与5a的区域和立体选择性烯醇化存在挑战）；(3)与偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）经铜高烯醇盐作用，以99%收率得到β,β'-二氨基官能化酮9；(4)在蓝光LED照射下，通过Ir(III)光氧化还原催化剂/磷酸碱/二苯二硫醚体系，以49%收率单一非对映体形式获得异噻唑烷S-氧化物10——该反应推测涉及质子耦合电子转移介导的β-酮基自由基生成及其与亚磺酰基的分子内SH2反应。值得注意的是，尽管经历自由基路径，该过程仍选择性断裂取代较少的环丙烷C─C键。此外，以外消旋产物3ab为底物时，可分别通过Et₂Zn催化高烯醇盐路径和有机光氧化还原催化β-酮自由基路径，选择性制备β-氨基酮11与γ-氨基酮12（图3b）。
该研究成功开发了一种锌介导的环丙醇与亚胺通过烯醇化高烯醇盐进行的[形式环丙基化反应]，实现了含三个连续手性中心的环丙烷并γ-氨基醇的立体选择性构建。该反应通过烯醇化高烯醇盐对亚胺的[曼尼希型加成]及后续[环丙烷重构]两步过程完成，不仅适用于N-磺酰亚胺体系，还能高效转化带有手性辅助基的N-亚磺酰三氟甲基酮亚胺。所得γ-氨基醇作为传统方法难以制备的结构单元，可通过高烯醇盐或β-酮自由基中间体进一步衍生为β/γ-氨基官能化酮类化合物。其中，NHC催化配体对反应成功至关重要——既能促进烯醇化高烯醇盐的生成，又可调控其反应选择性（具体作用机制尚待阐明）。基于此，作者进一步探索配体调控的高烯醇盐转化体系，致力于拓展以环丙烷和羰基骨架为核心的化学空间。
