近年来，在“逃离平面”药物设计理念的推动下，利用三维的双环[n.1.1]烷烃衍生物等排置换二维平面的芳烃备受药物化学家们的青睐，这促使利用双环[1.1.0]丁烷（BCBs）环加成反应制备双环[n.1.1]烷烃衍生物成为有机合成化学的热点。目前，研究人员已开发出光催化、自由基接力催化、硼自由基催化、钯催化以及路易斯/布朗斯特酸催化等多种活化策略（图1a），成功实现了桥连双环烷烃的高效构建。然而，现有研究主要局限于桥头位置含有单一吸电子基团的供体-受体型BCBs（D-A-BCBs），且这些BCBs均作为三原子组分参与（3 + X）环加成反应，而对于受体-受体型BCBs（A-A-BCBs）的环加成化学仍缺乏系统性研究。因此，开发相应的催化体系探索A-A-BCBs的反应潜力对于快速、多样化扩展双环[n.1.1]烷烃小分子库至关重要。 湖南大学冯见君教授课题组聚焦双环丁烷（BCBs）的开环和环化反应以及芳烃的生物电子等排体的设计合成研究。近日，该课题组利用氮杂环卡宾（NHC）催化策略，首次实现了受体-受体型BCB醛类合成子与羰基底物（醛/酮）的（4 + 2）环加成反应（图1b）。该反应通过NHC催化剂选择性激活BCB醛，依次经历Breslow中间体形成、C-C键断裂、Aldol反应及分子内环化等关键步骤，最终以BCB醛作为四原子组分实现形式上的（4 + 2）环加成反应。通过精确调控反应条件，成功规避了多种竞争性副反应，展现出优异的化学选择性。
图1 在确立最优条件后，一系列BCB醛类化合物与羰基底物（醛/酮）都可以顺利地发生（4 + 2）环加成反应，产率高达87%，表现出良好的官能团兼容性以及底物普适性。 图2 为了探究反应的实用性，作者进行了放大实验及产物的衍生化实验（图3），并成功将抗炎药塞来昔布（Celecoxib）结构单元引入体系，合成了具有潜在药用价值的砜基修饰oxa-BCHep衍生物，进一步凸显了NHC催化A-A-BCBs环加成反应的合成价值。 图3 此外，与天津大学黄跟平教授DFT计算合作，揭示了反应的选择性控制机制：反应的化学选择性由亲核加成和协同亲核加成/开环步骤共同决定，其中电子效应和空间效应起关键作用（图4）。 图4 总之，该项工作首次将受体-受体型双环丁烷以及路易斯碱催化策略引入至双环丁烷的环加成化学。该工作不仅突破了先前催化活化供体-受体型BCB的反应局限，丰富了双环丁烷化学，而且为苯环的潜在生物电子等排体-双环[n.1.1]烷烃骨架的构建提供了新的思路和方法。 论文信息 Catalytic Activation of Acceptor–Acceptor Bicyclobutanes Enabled by Lewis Base Catalysis Jin-Lan Zhou, Xuan Zhan, Heng-Xian He, Youzhi Xu, Quanxin Peng, Prof. Dr. Genping Huang, Prof. Dr. Jian-Jun Feng Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202507590
