磷/膦酸基团是抗病毒、抗肿瘤及抗骨质疏松药物的关键活性基团，然而其高亲水性和多重负电荷特性严重阻碍该类药物的跨膜转运，导致生物利用度低（例如，临床使用的双膦酸盐的生物利用度仅为1%）。为提高磷/膦酸盐药物（PDs）疗效并减少其副作用，现有策略包括：（1）小分子酯化修饰，以增强亲脂性，但需要对药物分子逐一进行修饰；（2）纳米颗粒载体，虽具广泛的药物适应性，却存在载药量批次间差异大的问题而导致临床应用受限制。针对上述科学问题，亟待开发可通过明确结构实现明确的药物负载且具有广谱药物适应性的载体。单分子载体凭借分子级精准封装能力成为新兴解决方案。然而，具有水合能高、几何形状复杂的磷/膦酸药物与载体间有效结合是极具挑战性的。目前的研究仅有两例阳离子型环糊精衍生物作为分子载体通过静电作用结合三磷酸盐实现细胞水平的递送。

北京理工大学吴彪教授、唐娟特别研究员、赵伟特别研究员团队前期开发的三足六脲阴离子配体通过预组织的12个氢键有效地结合磷酸盐物种，其结合常数（K_a）高达 10⁶ M⁻¹。为了进一步提高结合能力，该团队通过“笼效应”策略，设计了一种由两个六脲单元通过对苯基连接的十二脲笼状结构（cage 1）。该载体通过预组织的多重氢键与多种PDs（单磷酸盐、双膦酸盐及三磷酸盐）形成强结合（K_a =10⁶ ~10⁷ M⁻¹），与天然磷酸盐转运蛋白相当。体外研究表明，cage 1递送的PDs通过大胞饮吞噬途径进入细胞，最终将药物输送到细胞内的溶酶体，使细胞内药物富集量增加33-45倍，并使PDs对多种肿瘤细胞（HeLa, HepG2, MDA-MB-231, PC-3, 4T1）的增殖抑制效率提高2-4倍。体内研究证实cage 1递送的PDs可与血清蛋白形成200 nm直径的蛋白冠复合物，并通过增强渗透与滞留（Enhanced Permeability and Retention effect，EPR）效应实现在肿瘤部位选择性富集。这一阴离子配位策略具有以下主要优势：（a）分子级封装，可精确装载药物；（b）亲水性和负电荷密度明显降低，易穿透细胞；（c）动态氢键结合，便于实现药物释放。该研究为设计电中性的单分子载体递送磷/膦酸盐药物提供了新的思考方向。

A Neutral Single-Molecule Carrier for Delivery of Phosphonate Drugs

Qingling Nie, Prof. Dr. Juan Tang, Yongsheng Li, Ji Wang, Prof. Dr. Boyang Li, Prof. Dr. Hongwei Ma, Prof. Dr. Xiao-Juan Yang, Prof. Dr. Wei Zhao, Prof. Dr. Biao Wu

文章第一作者是博士研究生聂清玲，通讯作者是吴彪教授、唐娟特别研究员和赵伟特别研究员。

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202509002