在药物研发领域，高效构建烷基-烷基（Csp³-Csp³）键具有重要意义，特别是通过引入Csp³片段增加分子饱和度可显著改善化合物的成药性。因此，发展高效构建含Csp³-Csp³键的饱和立体中心的方法一直是合成化学的研究热点。过渡金属催化的还原烷基-烷基偶联反应因其无需使用化学计量的烷基亲核试剂，成为构建Csp³-Csp³键的理想策略之一。然而，该策略在区域选择性控制和避免自偶联等方面仍面临重大挑战。目前大多数还原偶联反应仅限于预官能化位点的原位偶联，而通过调控催化条件实现同一烷基链上不同位点（如热力学稳定的α-位与不稳定的β-位）的选择性偶联仍存在显著困难。具体而言，如何区分热力学稳定的α-烷基镍中间体与不稳定的β-烷基镍中间体，以及在两条可迁移烷基链中实现位点选择性调控等问题尚未得到有效解决。为了解决该挑战性难题，南方科技大学舒伟课题组在镍催化卤代烷烃区域发散性交叉亲电烷基-烷基偶联的研究基础上，发展了一种镍催化位点发散性烷基-烷基还原偶联反应。通过改变配体和反应参数，该反应能从相同原料出发，在胺的α-、β-及原位（ipso-）位点选择性实现烷基-烷基还原偶联，生成三种骨架的支链脂肪胺化合物。
在最优条件下，作者对N-酰基溴代脂肪胺和非活化烷基溴代物的适用范围进行了考察。结果表明，N-芳基酰胺、N-杂芳基酰胺、N-烷基酰胺以及N, N-双取代酰胺都能很好的在反应中兼容。此外，对具有更长碳链的δ-溴代酰胺和ε-溴代酰胺，在三套标准反应条件下也能发生很好的反应，分别得到相应的烷基-烷基还原偶联产物。带有卤素、烯烃、醚、酯、酮、酰基以及杂芳基等官能团的烷基溴代物均能很好的适用于该反应。含复杂分子的烷基溴代物，二级烷基溴代物以及烷基碘代物也能够在反应中很好的兼容。机理研究表明，N-酰基溴代脂肪胺，在Ni催化剂和锰的作用下，形成一价烷基镍中间体，之后在三种不同的配体下，与非活化烷基卤代物经过β-H消除、迁移插入、氧化加成以及还原消除得到三种偶联产物。 综上所述，舒伟课题组开发了一种镍催化位点发散性烷基-烷基还原偶联。该反应通过改变催化剂/配体参数，从相同原料出发，能选择性得到α-位、β-位或原位烷基-烷基还原偶联产物，得到三种支链骨架的N-酰基胺化合物。 论文信息 Switchable Regiodivergent Reductive Alkyl–Alkyl Coupling by Nickel Catalysis: Sorting Different Alkyl–Nickel Intermediates Dr. Quan-Xing Zi, Dr. Lin Min, Hai-Wu Du, Dr. Qiong Yu, Prof. Dr. Yu-Long Li, Prof. Dr. Wei Shu Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202507313
