手性吲哚并环骨架，尤其是手性吲哚并中/大环骨架，广泛存在于天然产物、生物活性分子、手性催化剂及配体、功能材料中。因此，在合成化学领域，构建含吲哚母核的手性中/大环一直是一个重要的研究课题。相对于取得显著发展的手性吲哚并常规环系（如五元、六元和七元环）的构建，手性吲哚并中环和大环的催化不对称构建却发展缓慢。近些年，化学工作者陆续发展了一些催化不对称构建手性吲哚并中/大环骨架的策略，其中催化不对称环加成反应被认为是最为高效的构建策略，尤其是催化不对称高阶环加成反应。然而，通过该类反应构建手性吲哚并中/大环面临着一些挑战性问题，例如控制反应的对映选择性、克服不利的环内相互作用以及熵和焓因素等。
针对上述挑战性问题，为了实现手性吲哚并中/大环的高对映选择性构建，江苏师范大学/常州大学石枫、董奎勇等人基于对手性吲哚化学的理解，聚焦新型吲哚平台分子及其参与的催化不对称反应这一研究策略，设计发展了2-吲哚乙酸酯作为新型的四碳（4C）吲哚平台分子，通过其参与的催化不对称高阶环加成反应，实现了手性吲哚并中/大环的高对映选择性构建。 作者设计2-吲哚乙酸酯平台分子的思路是：在吲哚C2位引入活性乙酸酯基团，一方面在路易斯碱催化下，可以形成2-吲哚烯醇盐中间体，通过共轭作用增加吲哚C3位的亲核性，以及增加反应的立体选择性控制；另一方面，通过调节反应底物的亲核性，可以控制环加成产物环系的大小。具体而言，当亲核试剂（Nu）的亲核性较强时，中间体I迅速发生分子内（4+n）环化反应，实现手性吲哚并中环的构建；当亲核试剂的亲核性较弱时，难以发生分子内（4+n）环化反应，通过引入第三组分的亲核试剂，完成分子间（4+n+m）环加成反应，实现手性吲哚并大环的构建。在此思路指引之下，作者在手性异硫脲催化下，通过2-吲哚乙酸酯与苯并呋喃衍生的氮杂二烯的催化不对称（4+4）环加成反应，实现一系列手性吲哚并八元环的构建，通过调控亲核试剂的亲核性，发生催化不对称（4+4+m）环加成反应，实现一系列手性吲哚并十一至十四元环的构建。 作者不仅实现了手性吲哚并中/大环骨架的催化不对称构建，还探索了这两类手性吲哚分子在合成转化以及药物化学中的应用。例如，反应产物能够顺利地进行脱保护反应、还原反应、转硫化反应以及扩环反应，实现结构多样性手性吲哚并中/大环衍生物的合成，为后续分子修饰提供基础。产物的抗肿瘤活性筛选实验显示部分化合物对PC-3肿瘤细胞具有较好的细胞毒活性。另外，该团队与汕头大学倪绍飞老师合作，通过理论计算揭示了反应的对映选择性根源，发现在产生中心手性的关键过渡态中，分子间的π-π堆积作用使得(R)构型的产物更有利。 综上所述，石枫团队设计合成了2-吲哚乙酸酯作为新型4C平台分子，在手性异硫脲催化下形成手性2-吲哚烯醇盐关键中间体，通过调控反应底物亲核性控制环加成产物的环系大小，最终实现了手性吲哚并中/大环的高对映选择性合成。该工作不仅为手性吲哚并中/大环的催化不对称构建提供了新策略，而且解决了2-吲哚乙酸酯参与环加成反应中的化学选择性、区域选择性及对映选择性控制的难点。另外，PC-3细胞毒活性筛选实验表明，该类手性吲哚杂环骨架有望应用于药物化学。 论文信息 Organocatalytic Asymmetric Cycloaddition for the Construction of Chiral Indole-Fused Medium- and Large-Sized Rings Bo-Wen Lai, Hao-Hui Zhang, Bo-Xuan Yao, Rui Li, Dr. Shao-Fei Ni, Prof. Dr. Kuiyong Dong, Prof. Dr. Feng Shi Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202507804
