光动力疗法（PDT）通过光敏剂产生活性氧（ROS）杀伤肿瘤细胞，具有高效、无耐药性和微创等优势。其ROS生成途径主要分为两种：I型机制通过电子转移和抽氢反应产生自由基（•O₂⁻，•OH，•CR₃），II型机制通过与氧气能量转移产生单线态氧（¹O₂）。目前临床商用光敏剂多基于II型机制，但受限于氧依赖性高及激发光组织穿透深度不足，仅适用于浅表肿瘤治疗。以吲哚菁绿（ICG）为代表的七甲川花菁（Cy7）染料因优异的光物理性质和生物安全性，已被FDA批准用于实体瘤近红外区成像。但由于其ISC效率低且以II型机制产生¹O₂发挥作用，严重制约了其对实体乏氧肿瘤的治疗效果。

基于此背景，大连理工大学彭孝军团队杜健军、樊江莉教授创新性地通过分子工程策略，成功将传统Cy7染料改造为兼具电子转移和抽氢反应能力的I型光敏剂。研究团队系统解析了芳酮基团取代位点与空间构效关系对光物理特性的调控机制：相较于C4位取代，C3位芳酮修饰显著提升荧光量子产率（Φ_f：3.0%→16.4%）与¹O₂量子产率（Φ_Δ：0.6%→6.1%）。通过引入立体位阻基团诱导分子平面性改变，实现三重态电荷分离效率的突破性提升，最终使¹O₂和•OH产率分别达到ICG的14.4倍和62.1倍，抽氢反应活性提升41.8倍。

量子化学计算揭示该体系的增效机制：C3位芳酮基团通过降低T₂态的能级促进ISC过程，而高空间位阻诱导的分子畸变不仅抑制了内转换过程，而且显著降低T₁电子-空穴重叠度，促使电荷有效分离。这种协同效应不仅维持了Cy7染料的近红外荧光成像功能，更赋予其优异的I型ROS生成能力。

为实现精准诊疗，研究团队进一步构建iRGD靶向肽修饰的脂质体纳米递送系统。该体系通过EPR效应与主动靶向双重机制，显著提升肿瘤部位药物蓄积（4.8倍于游离药物），并成功保留分子固有的荧光示踪功能。在光照下产生的自由基通过诱导线粒体促死亡自噬，同步激活铁死亡与坏死性凋亡通路，实现对实体瘤的多维度杀伤。

此项研究突破性地建立了近红外I型光敏剂的分子设计范式，通过精准调控电子结构-空间构型-光物理特性之间的关联规律，为开发缺氧耐受型诊疗一体化制剂提供了创新思路。

Precise Molecular Engineering of Heptamethine Cyanine-Based Near-Infrared Type-I Photosensitizers for Pro-Death Autophagy and Hypoxia-Tolerant Antitumor Treatment

Fuping Han, Mengya Guo, Xiao Zhou, Zhenyu Zhang, Hongyi Zhang Lihan Cai, Xin Li, Tiancong Shi, Saran Long, Wen Sun, Jianjun Du, Jiangli Fan, Xiaojun Peng

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202504227