含氟化合物的设计合成是有机化学领域的重要研究内容，其中单氟甲基分子近年来日益受到关注，单氟甲基基团不仅能模拟“神奇甲基”（magic methyl）效应，还顺应了因环境问题而减少氟化物使用的趋势。脂肪族羧酸具有来源广泛、性质稳定且成本低廉的优势，因此其在含氟化物的合成中应用备受期待。在此背景下，MacMillan课题组与刘巍课题组前期分别报道了脱羧三氟甲基化与二氟甲基化反应，催化体系为铜/光氧化还原催化、镍/光氧化还原催化，反应成功的关键为高价铜或镍中间体的还原消除过程生成目标产物。尽管取得了显著进展，脂肪族羧酸的脱羧单氟甲基化反应仍未见报道，潜在挑战不仅源于缺乏与高价碘试剂、亲核锌试剂对应的单氟甲基化试剂，还与单氟甲基化金属络合物固有的β-氟消除倾向密切相关。

最近，天津大学张发光等采用镍/光氧化还原协同催化策略实现了脂肪族羧酸的脱羧单氟甲基化反应。使用fac-Ir(ppy)₃作为光催化剂，Ni(acac)₂作为金属前体，三(3,5-二甲基-1-吡唑基)硼氢化物（KTp*）作为配体，通过双分子均裂取代机制（S_H2）实现了氧化还原活性酯（NHPI酯）脱羧单氟甲基化反应，得到了系列单氟甲基化合物。

在最优条件下，研究团队对多种底物进行了测试，包括各种三级、二级和一级N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHP）酯。实验结果表明，这些底物都能顺利转化为相应的氟甲基化产物，且具有优异的官能团耐受性。进一步将该脱羧单氟甲基化方法应用于复杂分子的后期功能化，包括从天然产物和药物衍生物中得到的底物。例如，从松香酸、去氢松香酸和甘草次酸等萜烯天然产物衍生的NHP酯，都能在标准条件下顺利进行单氟甲基化反应，且收率高达91%，同时不影响C=C键或自由羟基。此外，该方法还适用于含有酰胺、酮、二氯环丙烷和甲氧基等官能团的复杂底物。

为了深入理解反应机理，研究团队进行了一系列控制，包括自由基捕获实验、自由基钟实验、低价镍捕获实验、探究镍在C–C键形成步骤中的参与作用实验、开关灯实验以及Stern-Volmer淬灭实验。实验结果表明，该反应涉及自由基过程，且在反应过程中存在烷基自由基中间体。通过光氧化还原催化和S_H2催化的协同作用，实现了从脂肪族羧酸到烷基氟化物的高效转化。

总之，本研究成功开发了一种通过镍/光氧化还原协同催化体系实现脂肪族羧酸衍生物的脱羧单氟甲基化反应的方法，亮点包括：（1）区别于传统还原消除机制的S_H2自由基亲核取代机制；（2）广泛的底物普适性：伯、仲、叔碳的脂肪族羧酸衍生物（NHP酯），共68例，产率最高可达91%；（3）良好的合成应用价值：成功实现天然产物（如松香酸、甘草次酸）和药物分子（如萘普生、吲哚美辛）的后期单氟甲基化。

S_H2 Decarboxylative Monofluoromethylation of Aliphatic Carboxylic Acids Enabled by Nickel/Photoredox Dual Catalysis

Ting-Yu Fang, Meng-Ye Jiang, Dr. Meng-Meng Zheng, Prof. Dr. Jun-An Ma, Prof. Dr. Fa-Guang Zhang

第一作者为硕士研究生方廷玉，通讯作者为张发光教授。

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202507632