cGAS-STING通路的激活在肿瘤免疫治疗方面展现出巨大的应用潜力。然而，该通路涉及相关蛋白的从头转录和翻译过程，这大大延缓了免疫反应的发生。同时，细胞外存在的水解酶会快速清除通路第二信使分子cGAMP，削弱STING信号的传导，导致疗效不足。缝隙连接是细胞间通讯方式之一，细胞通过连接蛋白的相互接触完成小分子在相邻细胞间的传递。缝隙连接在肿瘤（包括结直肠癌癌症、癌症、黑色素瘤等）发展早期经常减少或缺失，进而减少cGAMP向邻近细胞的水平转移，抑制I型干扰素的产生，促进肿瘤的发生和免疫逃逸。

近日，中国科学院长春应用化学研究所的曲晓刚研究员和蒲芳研究员，构建了一种基于DNA的纳米复合物，通过恢复细胞间通讯引发旁观者效应，从而增强cGAS-STING信号通路的激活。该纳米复合物可以上调癌细胞中Cx43蛋白的表达，促进细胞间缝隙连接的形成。同时通过生物正交反应原位合成药物，触发肿瘤细胞发生免疫原性死亡。肿瘤细胞死亡产生的mtDNA碎片能够结合cGAS产生cGAMP，诱导STING信号通路激活，促进树突细胞成熟和抗原呈递。与已有报道中cGAMP需要通过旁分泌方式传递到周围细胞不同的是，合成的 cGAMP可以通过形成的细胞间缝隙连接快速传递到相邻细胞引发旁观者效应，且避免被细胞外环境中的水解酶分解。活体实验证明该纳米复合体系，不仅对原发性肿瘤，而且对远端和转移性肿瘤都表现出安全而强大的抗肿瘤作用。该工作证明了细胞间通讯对于cGAS-STING通路的影响和重要性，为肿瘤免疫治疗提供了新的视角。

Restoring Cell–Cell Communication to Elicit Bystander Effect Using a DNA-Based Nanocomplex for Robust Immunotherapy

Yinuo Shu, Guoshi Xu, Minhao Jiang, Yanjie Zhang, Yinghua Peng, Jiawei Zhu, Weiguang Chen, Fang Pu, Jinsong Ren, Xiaogang Qu

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202506079