推荐一篇发表在Nature上的文章，文章标题为“Activation of lysosomal iron triggers ferroptosis in cancer”。本文通讯作者是来自法国巴黎居里研究所的Raphaël Rodriguez教授，其课题组致力于癌症化学生物学方面的研究。本文中，通过化学生物学、定量蛋白质组学与脂质组学等策略，设计并构建了一个靶向溶酶体中铁离子的化学小分子探针，成功在癌细胞中诱导铁死亡的发生。

铁死亡是一种由铁离子催化生物膜中脂质的氧化反应后，诱导发生的一种程序性细胞死亡方式。此前的研究中，研究者通过遗传学方法鉴定了一系列铁死亡的抑制因子，同时发现了铁死亡的发生发展与细胞中的溶酶体结构密切相关，然而其上游激活机制并未被明确解析。

为了解决这一问题，本文中，作者试图对铁死亡引发的机制进行探索。研究者首先根据铁死亡的抑制剂Liprostatin-1的化学结构，设计并合成了一个带有生物正交反应基团的类似物探针cLip-1。经过测试，该探针重现了抑制剂本体的铁死亡抑制功能，证明cLip-1是一个能够良好的Liprostatin-1替代物，可对铁死亡机制进行探索。通过“点击化学”反应与免疫荧光成像，他们发现，无论是在高浓度还是低浓度的共孵育条件下，探针都可以良好地靶向在溶酶体中。同时，他们在体外实验中模拟了溶酶体的酸性环境后确认，cLip-1和Liprostatin-1都能够和三价铁离子按照1:1和2:1的化学计量比进行相互作用。由此，他们确定，Liprostatin-1通过结合溶酶体铁离子，来对铁死亡进行抑制，即溶酶体的铁离子是铁死亡的关键。

考虑到耐药持久性癌细胞对铁死亡十分敏感，研究者希望能够通过靶向诱导此类细胞的铁死亡，进而对癌细胞进行杀伤。由此，他们设计并合成了一个双功能探针。一方面该探针具有靶向质膜的荧光亲脂性马尔霉素基团（Marmycin），可通过内吞作用，将整个探针带入到溶酶体中。另一方面，该探针偶联上了一个Chen-White配体，其具有结合并活化二价铁离子的能力。由此，他们通过筛选，得到了一个Fento-1的化学小分子。他们通过免疫荧光表征，确定探针准确地靶向在溶酶体中。基于质谱的脂质组学分析结果显示，Fento-1能够诱导产生远超于已知铁死亡诱导剂的磷脂氧化水平。同时，定量蛋白质组学结果显示，Fento-1处理48小时后，铁死亡相关蛋白和溶酶体相关蛋白的水平显著提高。由此可知，Fento-1可以通过活化溶酶体中的铁离子来实现铁死亡的激活。

最后，他们比较多种耐药持久性癌细胞中铁离子的水平。结果显示，与邻近非癌组织相比，胰腺导管腺癌、未分化多形性肉瘤、血管肉瘤、脂肪肉瘤和上皮样肉瘤的癌组织中总铁含量更高。无论在体内还是体外实验中，通过Fento-1处理后，含铁水平越高的癌细胞诱导铁死亡的表型就越明显。由此可知，Fento-1是一种通过诱导铁死亡杀伤肿瘤细胞的重要化学药物分子。

综上，本文中作者一方面解析了溶酶体中铁离子在铁死亡激活过程中的重要作用，另一方面设计了化学探针以靶向高铁含量的癌细胞并实现杀伤。这一研究为癌症治疗提供了新角度与新方法，具有重要意义。

本文作者：KLH

责任编辑：LZ

DOI：10.1038/s41586-025-08974-4

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08974-4