高度取代且连续官能化的芳烃在药物和功能材料制备中具有重要应用。因此，从简单原料出发，通过一步反应引入多个官能团以构建多官能化芳烃，一直是合成化学的研究热点。传统钯/降冰片烯（Pd/NBE）协同催化的多组分偶联反应，可在芳基卤化物的邻位引入亲电试剂，原位引入亲核试剂，为芳烃的多官能化提供了有效方法。然而，以往研究多集中于邻位单取代芳基卤化物的双官能化，而邻位未取代芳基卤化物的连续三官能化仍面临反应调控难、选择性差等问题。

近日，西北大学栾新军、任景云团队在前期研究的基础上，利用烷基/芳基混合酸酐作为双重酰化试剂，三嗪氯代物作为活化剂，通过Pd/NBE协同催化，实现了简单芳基碘化物的可控连续三官能团化。该反应可以调控烷基酰基、芳基酰基以及亲核试剂的有序引入，精准实现连续多取代芳烃的合成。

作者通过系统优化反应条件，成功抑制了以往反应中常见的双烷基酰基化和双芳基酰基化副产物，以51%的产率得到了烷基酰基、烯基和芳基酰基连续取代的芳烃。通过一系列控制实验，作者提出了可能的反应机理：首先钯(0)催化剂与碘苯发生氧化加成，并经过降冰片烯介导的C-H活化形成环钯中间体ANP¹；该中间体与混合酸酐6a的烷基酰基单元反应，完成第一次酰化；随后，原位释放的羧酸负离子与三嗪氯7d迅速转化为芳基酰化试剂，与钯环中间体ANP²反应，实现第二次酰化；最后，双酰化的芳基-Pd(II)中间体通过与烯烃3a的Heck反应终止催化循环，生成连续三官能化的芳烃产物。

在最优条件下，作者考察了芳基碘和混合酸酐的适用范围。结果表明，混合酸酐的烷基酰化单元可为直链或支链烷基，芳基酰化单元可在对位、间位或邻位引入多种取代基，包括给电子和吸电子基团。碘代芳烃的对位同样可兼容多种官能团，且反应适用于杂环底物（如3-碘代噻吩）。值得注意的是，该反应还可用于间位取代的芳基碘化物，从而构建连续四取代的芳烃。

综上，该工作发展了一种芳烃的有序三官能化反应。利用烷基/芳基混合酸酐作为双重酰基化试剂，通过三嗪氯代物的活化作用，实现了传统方法难以完成的不对称双酰基化，并通过分子间Heck反应或分子内芳基化终止反应，从简单原料高效合成了多羰基连续三取代芳烃。这一策略通过将第一个亲电试剂的离去基团转化为更具竞争力的第二个亲电试剂，为三官能化反应的进一步发展提供了新思路。

Trifunctionalization of Iodoarenes via Sequence-Controlled Double Ortho C─H Acylations by Palladium/Norbornene Catalysis

Yong Xu Lifeng Wang, Aohua Yang, Jingyun Ren, Jingjing Liu, Xinjun Luan

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202424604