靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）作为一种突破性的治疗策略和药物设计范式，颠覆了传统“占位驱动”药物的局限性，开创了“事件驱动型”药物的设计新理念。其中，分子胶降解剂（MGD）作为实现细胞内靶向蛋白降解的一种重要策略，展现出广阔的临床应用前景，但其开发面临巨大挑战——目前能实现高效选择性降解的靶点蛋白仍屈指可数。

近期，武汉大学蒋白山教授团队联合临港实验室陆文超研究员、中南医院於海军主任，针对NEK7-NLRP3炎症小体复合物，成功开发出新型分子胶降解剂LC-04-045。该化合物不仅能高效降解NEK7（DC₅₀=7 nM，D_max=90%），还可显著抑制下游细胞因子IL-1β和IL-18的分泌，为炎症性疾病治疗提供了新思路。

  研究团队首先通过内部化合物库筛选发现了靶向NEK7的分子胶先导化合物LC-03-052（DC₅₀=26 nM，D_max=75%），并确认其降解作用依赖于泛素-蛋白酶体系统及NEK7: LC-03-052: CRBN三元复合物的形成。但蛋白质组学分析显示该化合物选择性欠佳，促使研究人员展开结构优化以提高化合物的选择性及降解活性。

通过系统性结构改造获得LC-04-045后，团队结合分子动力学模拟揭示了化合物的选择性机制：NEK7特有的R35和R50残基与化合物形成稳定的阳离子-π相互作用，这一特征性结构差异使LC-04-045能特异性识别NEK7而非NEK家族其他激酶。这些发现均在实验中获得了验证。

  鉴于NEK7对NLRP3炎症小体复合物的调控作用，研究团队选取由人外周血单核细胞（PBMCs）分化而来的人单核细胞衍生巨噬细胞（hMDMs）为模型，进一步评估了LC-04-045的生物学效应。首先LC-04-045在PBMCs和脂多糖（LPS）刺激的hMDMs中具有显著的NEK7降解活性(PBMCs：DC₅₀=2.9 nM，D_max=90%; hMDMs：DC₅₀=40 nM，D_max=88%)，佐证了模型的可行性。此外，LC-04-045在LPS刺激的hMDMs中以剂量依赖的方式抑制了IL-1β和IL-18的释放，其IC₅₀值分别为33.03 nM和32.99 nM。这些发现不仅验证了靶向NEK7的可行性，更凸显计算技术在分子胶开发中的关键作用，也为相关炎症疾病的精准治疗开辟了新路径。

Selective and Potent Molecular Glue Degraders for NIMA-Related Kinase 7

Lu Chen, Lu Huang, Dr. Wuqiang Wen, Pingping Zeng, Yuanyuan Wu, Dr. Qiangqiang Han, Dr. Xi Chen, Zhixiang Guo, Prof. Haijun Yu, Prof. Wenchao Lu, Prof. Baishan Jiang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202500169