介绍的是最近在JACS上报道的一篇标题为 “Acetylation Targeting Chimera Enables Acetylation of the Tumor Suppressor p53” 的文章。该文的通讯作者是纽约西奈山伊坎医学院蒂施癌症研究所肿瘤科学系的Jian Jin研究员。在本文中，作者团队开发了一种三元嵌合体分子，能够特异性地使肿瘤抑制因子p53 Y200C突变体发生乙酰化反应，最终产生抗肿瘤活性。

    蛋白质降解靶向嵌合体(PROTAC)是一种异双功能分子，能够分别结合细胞内待降解的目标蛋白(POI)和泛素-蛋白酶体系统中的E3泛素连接酶，使目标蛋白多聚泛素化随后被降解。多种PROTAC作为治疗癌症的新治疗方式已进入临床发展阶段。泛素化实质上是一种动态翻译后修饰，因此，受到PROTAC这类异双功能分子的启发，开发出了许多新的化学诱导接近(CIP)技术，通过诱导特异性的蛋白质翻译后修饰来重新编程内源性生物系统，以治疗一些通常意义上具有挑战性的疾病。包括去泛素化靶向嵌合体(DUBTAC)、磷酸化靶向嵌合体(PHICS)，然而，迄今为止，还没有一种能够诱导蛋白乙酰化的嵌合体出现。

    赖氨酸乙酰化是一种动态的翻译后修饰，由乙酰辅酶A通过乙酰转移酶转移到赖氨酸的ε-氨基侧链上，从而调节不同的蛋白质性质。对于一些肿瘤抑制因子如PTEN和p53而言，其赖氨酸乙酰化能够使其响应DNA损伤，并调节其与MDM2复合物的稳定性，是其发挥调节细胞周期、促进肿瘤细胞生长抑制和凋亡作用的重要因素，同时也能诱导细胞发生铁死亡。因此，特异性诱导p53的乙酰化具有极大的肿瘤治疗潜力。

    在本文中，作者开发出了一种异双功能小分子，被称作乙酰化靶向嵌合体(AceTAC)，通过劫持乙酰转移酶直接诱导POI的乙酰化，而不需要任何基因操作。他们使用p53 Y220C突变体作为研究对象，该突变体因为酪氨酸的突变丧失了部分DNA结合活性从而导致不稳定，是多种癌症中的热点突变。该团队发现，通过靶向乙酰化p53 Y220C突变体，能够起到相比小分子稳定剂更强效的肿瘤抑制活性。

    首先，他们对目标AceTAC分子进行了理性设计。p53 Y220C的突变给p53带来了一个可结合的“腔”，一些化合物已经被证明能够通过结合该腔来稳定p53 Y220C突变体。作者在其中一种分子PK9323的溶剂暴露区域引入一个二级胺，使其能够与另一部分配体分子相连。对于另一部分，该团队选择了组蛋白乙酰转移酶p300/CBP来诱导p53 Y220C的乙酰化。化合物33拥有较高的p300/CBP结合活性，因此该团队使用不同长度的PEG连接子连接两个配体部分，构建了AceTAC分子1-4。通过Western Blot他们发现化合物3-4能部分诱导p21蛋白的表达，但效率不是很高。因此，为了进一步提升与p53 Y220C的结合作用，他们改造了PK9323部分的甲基化部分，设计了化合物5-9。最终，这些化合物在H1229细胞系(携带p53 Y200C突变)上展现出了更高的p21诱导活性以及p53 K382ac乙酰化能力。(图1)

图1. p53蛋白的乙酰化靶向嵌合体的分子设计及其乙酰化能力初步研究

    接下来，他们进一步优化了上述化合物中乙酰化表现最优的化合物7，以图发现一个效率更高的靶向乙酰化嵌合体。通过将PK9323的噻唑环改为甲基噻吩环，进一步提升了其亲和力，所得化合物被命名为MS78，其有着比化合物7更高的p53 K382ac诱导活性，EC₅₀值大大降低。并且只能够在p53 Y220C突变细胞系中乙酰化p53，若没有p53存在的细胞系则不能乙酰化。此外，他们还通过抑制剂或siRNA沉默的方法证明了MS78介导的p53乙酰化是依赖于目标乙酰转移酶p300/CBP