作为生物重要的靶点，蛋白质的相互作用模式复杂而显著。然而，线性肽段通常在脱离母体结构后难以保持其原生α-螺旋构象和结合能力，导致细胞渗透性较差，容易被蛋白酶降解。肽段定位作为一种有效的策略，不仅能够加强α-螺旋构象以提高抗蛋白酶稳定性，还能增强细胞内摄取。

      “多肽装订”这一术语首次由Verdine及其同事提出，灵感来源于Blackwell和Grubbs的开创性工作，通过Grubbs亲和催化剂在i, i+4和i, i+7位点连接两个非天然氨基酸的侧链。各种基于卡宾催化的含有硫醚侧链的肽段/蛋白质定位策略已经被开发，包括绿蓝的S-烷基化、仇的SN-芳基化、Spring的烷基化，以及Buchwald的SN-芳基化、Pentelute的烷基化、Hamm的光异构化、Allemann的异构化、Pentelute的光异构化、Gorostiza的光异构化，Horne的氧胺，Waser的乙炔基苯碘酮，Li的异吲哚，Heinis和Gao的双环化，Chen的融合四氢三唑和芳基连接等。

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

        肽段修饰需要通过相反的解锁过程进行解除，使得临时锁定的线性肽段能够穿透细胞膜，通过GSH释放到肿瘤部位进行肽段药物的发现。因此，Baker基于溴马来酰亚胺，Smith通过二氯四氮化合物，Pei通过双环化，Wan通过双1,4-消除，分别开发了可逆的订书钉工具。继续我们在有机硫化学方面的工作，我们设计了一种通过二炔和邻苯二酐硫醚氯化物之间的双重双官能反应生成的可逆Cys-连接剂，产生了具有长度、亲脂性和反应性可调的连接剂。

        最新研究揭示了一项利用二硫键点击反应的先进策略，以提升治疗性肽段的代谢稳定性和细胞渗透性为目标。研究小组建立了一个包含十七种可调长度和角度的定位试剂的库，以在生物相容条件下进行快速的双/三重点击反应。这种策略将氨基酸残基为3到18的S-末端肽段有序连接起来，形成18到48元的大环肽段。这些限制性肽段表现出卓越的抗HCT-116活性，具有锁定的α-螺旋构象（IC50 = 6.81 μM，相较于生物无效的无环线性肽段），并在三(2-羧乙基)磷酸的协助下，可解除锁定，使原生肽段得以修复。该策略可将线性肽段有序地组装成环形肽段，以保留多样的三维构象，实现细胞内摄取，随后通过二硫键的释放进行肽段传递。

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

标题：Disulfide Click Reaction for Stapling of S-terminal Peptides 

作者：Qing Yu, Leiyang Bai, and Xuefeng Jiang*

链接：https://doi.org/10.1002/anie.202314379