截止目前，全球已经有16款ADC药物获监管部门批准上市。ADC模块中的抗体通过受体介导的内吞作用，将细胞毒性小分子药物作为货物，特异性递送到靶细胞，有效治疗肿瘤。除了小分子货物外，蛋白质/多肽等生物大分子作为细胞内外生物过程的调控者拥有巨大的潜力。然而，如果简单地将ADC中的小分子替换成大分子，由于通过内吞途径进入细胞的蛋白质/多肽大多被溶酶体降解或进入到循环内体，无法逃逸到细胞质中发挥其功能。

前人的研究已经发现HA2和GALA等内体逃逸肽诱导的内体逃逸增强可促进蛋白质货物的胞质递送。然而，这些内体逃逸肽存在递送效率低、细胞毒性大、免疫原性强等问题，阻碍了其进一步的临床应用。

近日，清华大学杜娟娟课题组报道了一种基于“组氨酸开关”的策略设计和构建工程化多肽，以实现对蛋白质/多肽从内体到细胞质安全、有效地递送。

将阳离子细胞穿透肽中的赖氨酸残基和精氨酸残基突变为组氨酸残基，作者团队获得了具有pH响应性的膜活性肽。在生理条件下，这些被改造的工程肽呈现近电中性，减少了与细胞膜的非特异性相互作用；但在细胞摄取进入pH酸性环境下的内体后，其组氨酸残基被质子化，显示出强正电荷，促进货物分子从内体逃逸到胞质中。

作者团队通过pH敏感膜活性肽的筛选获得了具有较高膜活性的pH响应型多肽hsLMWP，并基于其构建了抗体靶向的模块化递送系统。随后，作者团队进行了内体逃逸效率的定量研究，结果显示hsLMWP介导的内体逃逸效率达到了近2%，优于HA2和GALA。

利用该模块化递送系统，作者团队先后成功递送了重组酶Cre和促凋亡蛋白BID，实现了细胞特异性的基因重组或细胞凋亡诱导。进一步地，作者团队通过小鼠皮下移植瘤模型，证实了TR-hsLMWP-BID模块化蛋白在动物体内具有优异的抗肿瘤性能，并且其对于除肿瘤组织之外的其他主要器官没有明显的毒副作用。

值得注意的是，该论文所报道的递送系统采用模块化设计的策略，有望灵活应用于多种抗体/货物组合。因此，这种策略可以扩展到基因编辑、癌症治疗、免疫治疗和细胞命运调控等临床应用和生物学研究中。