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JACS:通过钯催化烯酰胺的传递型Heck反应不对称合成α,β-不饱和δ-芳基内酰胺

  手性δ-内酰胺广泛存在于生物活性化合物和天然产物中。其中,内酰胺A作为一种CGRP受体拮抗剂可用于偏头痛的治疗或预防,内酰胺B作为一种NK1拮抗剂可用于治疗化疗引起的恶心和呕吐。目前,δ-内酰胺前体的对映选择性合成方法已有很多,如Cu催化的aza-Diels-Alder反应、N-杂环卡宾催化的α,β-不饱和羰基化合物与磺酰胺的环化反应以及过渡金属催化的N-芳基亚胺或N-叔丁基亚磺酰基亚氨酯的不对称氢化。传统的Heck反应也可以完成烯酰胺的单或双芳基化,但难以实现手性合成。


(来源:J. Am. Chem. Soc.


美国犹他大学的Matthew S. Sigman教授在传递型Heck反应研究领域取得了一系列重要成果。近日,该课题组在以往研究成果的基础上,对烯酰胺的Heck芳基化反应提出了新的设想:在钯催化下,烯酰胺1发生位点选择性加成及β-H消除得到中间体D,是否可以再次发生迁移插入及β-Hb消除目前还未报道。为了验证这一设想,该课题组首次开发了通过烯酰胺的传递型Heck反应不对称合成α,β-不饱和δ-芳基内酰胺的方法。该方法条件温和且具有非常高的对映选择性,相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上(DOI:10.1021/jacs.8b02752)。


首先,作者以1a为底物,Pd(CH3CN)2(OTs)2 为催化剂,PyrOx为配体对反应条件进行了优化。以两当量的苯硼酸为偶联试剂时,反应能以78%的产率及99:1的er值得到目标产物2a。在该反应条件下,不同N-取代的烯酰胺均可以良好至优异的产率和极高的er值得到相应目标产物。



(来源:J. Am. Chem. Soc.


紧接着,作者考察了芳基硼酸的底物适用性。烷基取代的硼酸可以高产率和高对映选择性反应得到相应的目标产物(2g-2j)。给电子或吸电子基取代的芳基硼酸在该反应条件下的耐受性良好。萘环及各种杂环,如苯并二氧杂戊环、吡啶、N-甲基吲哚、吡咯和呋喃均可以发生反应,但富电子的硼酸会导致er值有所降低(2l,2y,2z,2aa)。



(来源:J. Am. Chem. Soc.


此外,七元环及δ-三取代的内酰胺可在较高催化剂用量下发生传递型Heck反应,但产率有所降低(Table 3和4)。



(来源:J. Am. Chem. Soc.


作者发现,烯酰胺1d可以与苯硼酸在克级规模下发生偶联,并且产率和er值没有降低。衍生化实验证实:手性6-取代δ-内酰胺较易衍生成各种有用的杂环结构单元。例如,PMB保护的内酰胺2d可被转化成哌啶7或经铑催化的芳基化得到产物8。此外,2a可通过两步转化得到内酰胺10,该化合物可进一步转化为具有生物活性的化合物AF


结语:美国犹他大学的Matthew S. Sigman教授课题组首次开发了通过烯酰胺的传递型Heck反应不对称合成α,β-不饱和δ-芳基内酰胺的方法。该方法条件温和、原料易得且具有非常高的对应选择性。




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