肿瘤渗透是纳米药物实现高疗效需要克服的主要瓶颈。前期研究表明，能够被肿瘤细胞表面过表达的酶特异性水解并产生正电荷的聚合物药物载体可触发肿瘤细胞进行高效转胞吞，进而能够高效渗透浸润实体瘤，获得优异的抗肿瘤疗效。然而，聚合物的分子结构与酶响应能力、电荷反转性质、肿瘤渗透以及药物递送效率之间的关系尚不明确。
氨肽酶（Aminopeptidase N, APN or CD13）是一种锌离子依赖的细胞外肽酶，在多种肿瘤的细胞表面过表达，与癌症侵袭、转移和血管生成过程息息相关。近日，浙江大学申有青团队研制了系列APN响应的聚合物，通过调控聚合物单体结构及链结构，调控酶响应水解速率、电荷从负变正的反转速率；进而明确了分子结构与电荷反转速率、转胞吞效率、肿瘤蓄积和渗透效率间的关系，为该类药物输送体系的设计提供指导。
图1 APN响应聚合物的结构与电荷反转性质 作者设计合成了含有不同α-取代基的单体（X=M-Me、M-Et、M-iBu、M-Bn），并通过均聚或与SN38药物单体共聚得到了均聚物HP-X，无规共聚物RP-X及嵌段共聚物BP-X，研究了其APN催化水解的速率，发现APN响应单体及聚合物的电荷反转速率的大小顺序分别为M-Bn>M-iBu>M-Et>M-Me，BP-X>RP-X>HP-X，表明单体单元结构（α-取代基）和聚合物链结构都会影响聚合物的酶响应电荷反转速率，有较大疏水α-取代基的嵌段共聚物有最高的酶催化水解速率。 图2 APN响应聚合物的细胞内吞、转胞吞及肿瘤球渗透 嵌段共聚物BP-iBu和BP-Bn具有较快的APN响应的电荷反转速率，因而能够在APN高表达细胞系上有快速的内吞及转胞吞，在3D肿瘤球模型上有很好的渗透能力。因此通过改变结构来调控聚合物酶响应电荷反转速率，可调控其主动渗透肿瘤的能力。 图3 APN响应聚合物的药代动力学、组织分布及体内肿瘤渗透 图4 APN响应聚合物的抗肿瘤效果 体内研究表明，电荷反转速率最快的BP-Bn虽然有较好的肿瘤渗透能力，但由于其较强的疏水性因而在血液循环系统内清除较快，导致其在肿瘤内蓄积能力较少。而电荷反转速率适中的BP-iBu，有较长的血液循环时间，能够同时实现高效的肿瘤渗透和药物蓄积，因此具有最佳的抑瘤效果。 该工作表明，合理调控电荷反转速率是改善整体药物递送效率的关键。该工作通过调整酶响应聚合物的结构，实现了高效的肿瘤渗透和蓄积，显著提高了抗肿瘤治疗效果，明确了酶响应电荷反转载体结构与性能的关系，为后续设计酶响应型高疗效抗癌纳米药物提供了坚实的基础。 论文信息 Aminopeptidase N-Responsive Conjugates with Tunable Charge-Reversal Properties for Highly Efficient Tumor Accumulation and Penetration Rui Sun, Yifan Zhang, Xiaowei Lin, Ying Piao, Tao Xie, Yi He, Jiajia Xiang, Shiqun Shao, Quan Zhou, Zhuxian Zhou, Jianbin Tang, Youqing Shen 文章的第一作者为浙江大学博士后孙瑞（现西湖大学助理研究员）和博士生张一凡，共同通讯作者为浙江大学申有青教授和周珠贤副教授。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202217408
