帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，发病机制复杂，患者中脑黑质致密部多巴胺能神经元中α-突触核蛋白（α-Syn）异常聚集所诱发的神经元变性被认为是发病的关键因素。目前的治疗主要是针对临床症状，尚无针对其病理学的有效治疗方法，因此迫切需要开发新针对病理变性的治疗药物。抑制α-Syn聚集及其与神经细胞膜的作用被认为是缓解PD病理的重要策略。

近日，中国科学技术大学化学与材料科学学院刘扬中教授、附属第一医院神经外科梅加明副教授和英国华威大学Peter J. Sadler教授合作，以α-Syn为研究对象，发现了抗肿瘤转移的钌类金属药物NAMI-A具有抑制α-Syn聚集和与细胞膜作用的双重功效，并在PD大鼠模型上表现出显著的疗效。作者对药物的激活过程及其与α-Syn的作用机理进行了全面的研究。

由于α-Syn是非折叠蛋白，难以通过构效关系进行药物的设计，目前临床尚无针对α-Syn的有效抑制剂。金属的配位结合对蛋白质的结构没有限制，有望在非折叠蛋白的抑制剂开发中发挥独特的作用。钌配合物NAMI-A作为抗肿瘤转移药物在II期临床试验中显示极低的毒副作用，因此，作者研究了NAMI-A对α-Syn的聚集抑制。

作者发现NAMI-A可抑制细胞内α-Syn诱导的ROS形成，从而抑制其细胞毒性。在大鼠的体内实验表明，NAMI-A可以有效逆转α-Syn纤维引起的PD症状。目前虽然已有多个化合物报道可以抑制α-Syn聚集，但在哺乳动物PD模型上有效的化合物仍很少。NAMI-A的显著作用可能与其对α-Syn聚集和膜结合双重抑制有关。

作者对NAMI-A激活过程和α-Syn结合位点进行了探究。通过对蛋白质的13C、15N同位素全标记和选择性氨基酸标记，运用多种NMR技术进行分析，发现NAMI-A与α-Syn的结合经历了快速的非共价识别、缓慢的水解活化（数十分钟）与稳定的配位结合步骤，以[Ru(Im)]³⁺的形式结合于α-Syn蛋白，主要结合在对蛋白聚集形成和脂质结合具有关键作用的N端、C端和NACore的区域，配位位点主要为组氨酸和蛋氨酸残基。这一独特的作用方式使得NAMI-A与α-Syn形成了稳定的复合物并发挥相应抑制功效。

该研究发现了对α-Syn聚集与神经细胞膜作用具有双重抑制作用的一类新化合物，蛋白结合机理分析表明，金属药物有望在非折叠蛋白的抑制剂设计中发挥其独特的作用，而NAMI-A的低毒性使其具有更为突出的潜在应用前景。