感染新型冠状病毒（SARS-CoV-2）可引发严重的呼吸系统疾病，继而发展成新型冠状病毒肺炎（COVID-19）。目前全球感染SARS-CoV-2及其突变株的人数仍在持续攀升，突变株会导致疫苗效价降低，引发突破性感染，且临床系列联合用药方案治疗效果甚微。因此，发现针对SARS-CoV-2的特异性治疗药物已经成为抗病毒药物研发中一个亟待解决的问题。

目前针对SARS-CoV-2先导化合物的开发策略主要包括靶向冠状病毒的结构或非结构蛋白的药物设计。刺突蛋白（S蛋白）分布在冠状病毒膜表面，当病毒侵染宿主细胞时，S蛋白上的受体结合域（RBD）能够介导病毒与宿主受体——血管紧张素转化酶2（ACE2）结合，促进病毒粒子与宿主细胞膜融合，完成病毒粒子入侵宿主细胞的过程。最新研究表明，宿主细胞表面的糖胺聚糖——硫酸乙酰肝素（HS）可作为辅助受体与RBD、ACE2形成三元复合物（RBD-HS-ACE2），调节病毒入侵宿主细胞的过程。

围绕RBD-HS-ACE2这一潜在的抗病毒治疗靶点，北京理工大学于明加特别副研究员和北京化工大学李晋萍教授团队基于HS的二糖结构单元设计类似物，以其作为抑制剂竞争性抑制RBD-HS-ACE2间的相互作用，从而抑制病毒与宿主细胞的结合。

研究过程中，作者构建了SARS-CoV-2 RBD和SARS-CoV-2 Omicron BA.1 RBD药效团模型，并对包含所有取代结构的二糖数据库进行虚拟筛选，发现了两种与RBD具有高亲和力的二糖类先导化合物——LBJ-1与LBJ-2。在生理条件下进行动力学模拟后，发现LBJ-1与LBJ-2与RBD的结合位点位于RBD-HS-ACE2结合界面附近。此外，作者在筛选时发现，这两种二糖类先导化合物与白细胞介素1β（IL-1β）间存在较强的相互作用，与白细胞介素10（IL-10）间存在较弱的相互作用，推测其可能拥有抑制SARS-CoV-2入侵宿主细胞后细胞因子过度反应引发导致的炎症风暴的作用。

鉴于HS类似物合成反应复杂且产物结构多样，作者通过计算机辅助药物设计方法对二糖类化合物与靶蛋白的构效关系和成药性进行研究，有助于实验中有针对性的设计合成具备抗新冠病毒类HS类先导化合物。研究结果有助建立一种靶向病毒刺突蛋白的多糖类抗病毒药物设计新策略，为干预病毒入侵过程的研究提供新依据和新途径。