吡咯烷酮骨架结构广泛存在于具有生物活性的天然产物中，同时也是合成具有药用价值的化合物的重要前体，4-位偕二氟烯基取代吡咯烷酮化合物因其独特的结构，被广泛应用于医药开发中，例如Seletracetam在继发性和遗传性癫痫发作模型中具有强效的抑制癫痫发作的活性（图1）。目前其不对称合成主要依赖于手性拆分，因此发展合成手性4-位偕二氟烯基取代吡咯烷酮，特别是开发癫痫药物Seletracetam的不对称合成具有非常重要的意义。

武汉大学高等研究院孔望清课题组长期致力于镍催化不对称环化构建碳杂环的研究，为了解决Seletracetam的催化不对称合成问题，他们设计了通过三氟甲基取代的1,6-烯炔的加成/脱氟环化反应，来立体选择性构建4-位偕二氟烯基取代吡咯烷酮化合物（图2）。但实现这一反应仍有诸多挑战：1、化学选择性（碳碳三键和碳碳双键的反应选择性）；2、区域选择性（碳碳三键反应时的位点选择性）；3、Z/E选择性的调控（烯基镍物种经常会发生顺反异构化）；4、立体选择性的控制。

在最优反应条件下作者对该反应底物的普适范围进行了考察，如图3所示，无论含有供电子或吸电子取代的芳基硼酸均能以中等以上产率和优秀的立体选择性（> 90% ee）得到目标产物。值得注意的是当芳基硼酸上取代基为醛基，酯基，酰胺基，甲磺酰基时，同样能够适用该反应；对于杂环芳基硼酸以及烯基硼酸也能以中等产率和优秀的立体选择性得到目标产物。当氮上取代基为苯基、苄基、叔丁基时都能以较好结果得到相应的目标产物，当炔基上取代基为乙基、长链烷基、环丙基时均有良好的反应性，而当含有N,N-二苄基、醚基、酯基时也表现出优秀的官能团耐受性。当烯炔底物没有羰基时或烯烃上取代基由三氟甲基替换为全氟代丁烷时，也表现出优秀的兼容性，能够以较高的产率和优秀的对映选择性得到目标化合物；而当氮上没有保护基，即为N-H底物也能够顺利得到目标产物。

作者还通过该反应合成了手性seletracetam分子关键中间体(R)-4-(二氟乙烯基)-吡咯烷-2-酮（图4）。首先在标准反应条件下合成化合物3ca, 在HBr水溶液（HBr, 48% in H₂O）中回流，可得溴化产物13，随后在通过O₃/NaBH₄体系切断四取代烯烃，得到醇类化合物15，在把醇羟基还原，得到化合物16，最后16脱去苄基和溴化氢得到(R)-4-(二氟乙烯基)-吡咯烷-2-酮，为手性手性seletracetam分子的合成提供了新的路线。

综上，孔望清课题组开发了镍催化的氟烷基取代1,6-烯炔的脱氟不对称环化反应，提供了一种高效构建合成上极具吸引力的4-偕二氟烯基取代的2-吡咯烷酮骨架的新方法，具有优秀的化学、区域和对映选择性。运用该方法，还实现了治疗顽固性癫痫Seletracetam分子关键中间体(R)-4-(二氟乙烯基)-吡咯烷-2-酮的不对称合成，体现出该方法在药物分子合成方面的应用价值。