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光铜协同催化苄氢不对称的三氟甲基化反应

   将三氟甲基引入到生物活性分子中能够有效的改变分子的药理性能,尤其是对于光学纯的含三氟甲基的药物分子。这个知识点已经被很多药物分子骨架验证过了,例如下面列举的含有三氟甲基的生物活性分子和药物分子。近年来,铜催化的自由基三氟甲基化反应已经发展成为一种构建碳三氟甲基键的重要合成手段。尽管这类反应发展迅速,但是针对对映选择性的构建三氟甲基片段还没有相关的报道,可能是因为在自由基捕获的过程中想实现高的对映选择性有很大的挑战。最近,上海有机所刘国生研究员课题组报道了光铜协同催化苄氢不对称的三氟甲基化反应,实现了从简单的苄基化合物出发对映选择性地合成苄位三氟甲基类化合物,反应具有很好的官能团适用性和化学选择性。

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    作者在经过条件筛选后,作者发现有机光催化剂PC3PC1的组合结合适当的铜催化剂能够有效地催化该类反应,并且能给出81的收率和90ee.控制实验证明反应缺少光,或者铜铜催化剂,或者单独使用某一种光源对反应的反应效率都是降低的。

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    在确定好最优条件之后,作者开始了底物适用性的考察和官能团兼容性的耐受性研究。如下图所示,大部分的底物都能很好的参与该反应,得到的产物具有很高的对映选择性和产率。值得一提的是,作者在进行底物考察的同时,还针对反应的化学选择性进行了探究,发现该反应更加倾向于位阻小的,电子云密度高的苄位。随后,作者开始对天然产物结构进行相应的修饰,如图所示,各种含有杂环的药物分子个天然产物都能很好的参与反应,进一步地证明反应的底物适用性广。

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    随后,作者对反应的机理进行了探索。首先,light on和light off实验证明表明反应经历了一个光引发的过程,荧光淬灭实验证明激发态的光催化剂是由底物淬灭的而不是由三氟甲基化试剂Togni-II试剂导致的。动力学实验证明,氢原子转移过程是参与决速步骤的。最后通过温度控制实验证明,不同的焓变是对映选择性的决定因素。

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    综合以上的机理实验验证,作者推测出如下的反应机理:在光催化剂的作用下,苄位攫氢产生苄位自由基,光催化剂再和三价铜进行单电子转移得到二价铜,二价铜上的三氟甲基转移到苄位得到目标产物,铜自身得到一个电子变成了一价铜。

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    综上,上海有机所刘国生研究员课题组报道了光铜协同催化苄氢不对称的三氟甲基化反应,实现了从简单的苄基化合物出发对映选择性地合成苄位三氟甲基类化合物,反应具有很好的官能团适用性和化学选择性。


DOI: 10.1021/jacs.2c06432



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