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Angew. Chem. :一种结构多样性导向合成1,3-反式二取代四氢异喹啉的模块化方法

1,3-反式二取代四氢异喹啉是一类非常重要的杂环化合物,含有该结构的活性天然产物超过100种,并且表现出许多重要的生理活性以及细胞毒活性。例如korupensamines A和B表现出良好的抗疟疾活性, michellamine B表现出良好的抗HIV活性。此外,礼来公司开发的二期临床试验中D1-阳性变构调节剂(PAM) mevidalen分子核心骨架就是1,3-反式二取代四氢异喹啉。传统合成该结构的策略包括:Pictet-Spengler反应、Bischler-Napieralski串联还原反应、区域选择性C1烷基化、3,4二取代二氢异喹啉的亲核加成以及手性模板介导的环化取代等。然而,这些方法通常需要结构特殊的复杂底物、苛刻的反应条件或繁琐的多步骤操作,这大大降低了整体合成效率、因此,迫切需要一种通用的、高效的1,3-反式二取代四氢异喹啉快速合成新策略。



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图1 1,3-反式二取代四氢异喹啉类生物碱及其关键骨架构建方式

近日,武汉大学周强辉教授课题组发展了一种新型的模块化合成策略用于构建1,3-反式二取代四氢异喹啉骨架。该策略通过三组分的Pd/NBE协同催化与Au(I)催化环化/还原的串联反应,只需使用简单易得的芳基碘化物、氮杂环丙烷、三异丙基硅基乙炔这三种基础化学品作为起始原料可以快速构建出多样化的1,3-反式二取代四氢异喹啉化合物。他们应用该方法简洁地合成了药物分子mevidalen的一个类似物,并发展了抗疟活性天然产物korupensamine A和B的5步合成法以及抗HIV活性天然产物michellamine B和C的7步合成。

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图2 三组分Catellani反应底物拓展

首先,作者发展了以碘代芳烃、氮杂环丙烷、三异丙基硅基乙炔共同参与的三组分Catellani反应,后续使用TBAF原位脱除硅基操作可以一步得到化合物4a-l。

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图3 Au(I)催化环化/还原构建1,3-反式二取代四氢异喹啉化合物底物拓展

接着,该团队使用Au(I)催化环化/还原策略,化合物4a-l即可以较好至优秀的产率(66%-91%),优良的非对映选择性(6.7:1->20:1 d.r.)得到1,3-反式二取代四氢异喹啉结构的化合物5a-l,具有广泛的底物适用性。


最后,作者利用发展的这一方法,共经过7步反应完成了michellamine B的全合成,相较于之前的工作,步骤明显减少。首先,从已知化合1c出发,使用该策略合成具有关键1,3-反式二取代四氢异喹啉骨架的化合物5e,5e经过碘代反应可以得到化合物10。化合物10与芳基硼酸11通过Suzuki-Miyaura偶联反应可以得到非对映异构体12a与12b,非对映选择性d.r.值范围在(1.2:1-10:1)可以通过不同的配体进行调控。化合物12a与12b脱除保护基即可分别得到天然产物korupensamine A与B。12a与12b经过碘代、Nigishi偶联反应、脱除保护基操作得到天然产物michellamine B,经过类似过程,可以实现michellamine C的全合成。

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图4 michellamine B, C及korupensamine A, B的全合成

综上,作者发展了一种三组分的Pd/NBE协同催化与Au(I)催化环化/还原的串联反应,实现了1,3-反式二取代四氢异喹啉骨架的高效构建,最终完成药物分子mevidalen类似物的合成、michellamine B,C的7步合成以及korupensamine A, B的5步合成。证明了该方法在四氢异喹啉类生物碱合成方面的巨大潜力,对后续此类天然产物的合成研究具有借鉴意义。

文信息

A Modular Approach for Diversity-Oriented Synthesis of 1,3-trans-Disubstituted Tetrahydroisoquinolines: Seven-Step Asymmetric Synthesis of Michellamines B and C

Miao Bai, Shihu Jia, Jingyang Zhang, Hong-Gang Cheng, Hengjiang Cong, Shanshan Liu, Zhiqian Huang, Yaoguo Huang, Xiaoming Chen and Qianghui Zhou

通讯作者是来自武汉大学的周强辉教授,周强辉教授的主要研究兴趣是稀缺活性天然产物的高效全合成,以及相关的合成方法学、化学生物学和药物化学研究。


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202205245




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