苯并环丁烯(BCB)是一种重要的双环支架，存在于天然产物中，如阿尔托卡波尔C和市场上销售的药物，如伊夫拉定，用于治疗心力衰竭和心脏相关胸痛(方案1a)。BCB的热电开环倾向也使它们成为有机合成的重要组成部分，这种化学在天然产物合成以及聚合物和材料科学领域得到了广泛的利用，多年来开发了各种合成方法，其中，Pd催化合成涉及分子内C−H活化步骤。Baudoin等开发了2-(2-卤苯基)-2-甲基丙酸甲酯的环化反应。Schoenebeck和Lautens报道了分子内碳/C(Sp2)−H激活，而梁等描述了通过氮杂化/C(Sp3)−H官能化级联来合成螺环BCB(方案1、b-2和b-3)。尽管这些方法具有很高的合成性能，但是这些方法仅适用于合成7，7-二取代的BCB，因为在含有β-氢的C(Sp3)−Pd(II)中间体的情况下，β-氢化物消除导致烯烃的主要途径将成为主要途径。将铜催化的三组分偶联反应与分子内铃木−宫仓反应相结合，建立了7-亚甲基BCB的合成方法(方案1，b-4)。Pd(0)/Pd(II)催化循环参与所有这些反应。最近，Sorensen等报道了一种涉及Pd(II)/Pd(IV)催化的7-单取代BCB的合成方案(方案1，b-5)。
上述Pd催化的所有转化都是通过形成单个C - C键产生BCB的单分子反应。另一方面，Pd(0)催化的Catellani反应通过同时形成两个C−C键来构建BCB (Scheme 2a)。作者开发了由烯烃1和芳基硼酸2合成BCBs的方法（方案2b）。PdX2与芳基硼酸的金属转移作用将产生芳基PdX物种A，其在与1的双键配位后，随后迁移性插入将产生C(SP3)Pd(II)中间体B。钯氧化和C(SP2)-H活化相邻芳环的一系列反应将通过所得C(SP3)Pd(IV)物种C产生五元钯环D，选择性还原消除将产生 BCB 3，同时再生 Pd催化剂。
作者选择2，2-二甲基-1-吗啉-3-烯-1-酮(1a) 和苯基硼酸 (2a) 之间的反应来测试该过程的可行性。在催化量的 Pd(OAc)2存在下的反应确实导致了所需 BCB 3a 的形成（方案3）。通过系统地改变钯源、氧化剂、配体、碱、溶剂、添加剂和温度对反应参数进行广泛筛选后，最佳条件是在二氯乙烷 (c 0.1 M) 中加热1a和2a(2.0 equiv)的溶液，在 Pd(OTf)2(MeCN)4 (10mol %)、5,5'-双(三氟甲基)-2,2'-联吡啶 (4, 12 mol %)、N-氟代苯磺酰亚胺 (NFSI, 1.3equiv)、Ag2O (1 . 0 equiv) 和 5 Å 分子筛存在下在空气气氛中100 °C反应 1 小时。在此条件下，以80%的产率分离得到化合物3a。
作者首先筛选了芳基硼酸的范围(方案3)。广泛的官能团，无论它们的电子性质和位置如何，都很好地适应了这个催化体系。4-烷基和4-苯基取代的硼酸与1a反应生成了相应的BCB(3b−3f)。可以容忍氟、氯、溴甚至碘(3g−3j)的存在，三氟甲基(3k)和许多官能团，如醛、酮、乙氧基羰基、磺酰胺、硝基和氰基可以以中等到良好的产率(3l−3q)被成功地结合到BCB的结构中。由于明显的空间原因，3-烷基取代和3-硅基苯基硼酸，得到了一个单一的区域异构体(3r−3u)。不出所料，1a与3-甲氧基苯基硼酸反应生成了两个区域异构体(3v和3v’，rr=3：2)的混合物，这是空间相互作用和甲氧基配位能力的直接结果。2-甲基、2-三氟甲基和2-氟苯基硼酸分别转化为BCB 3w、3x和3y。4-乙酰氧基硼酸参与了反应，以77%的产率得到了3z。1a与苯并[d]二氧代-5-基硼酸和3，5-二甲氧基苯基硼酸反应，分别得到BCB 3aa和3ab，但产率适中。电子含量较低的3，5-二甲基苯基硼酸以59%的产率分离了BCB 3ac。3-(二羟基硼基)雌烷-1(10)，2，4-三烯-17酮(2ad)与1a反应得到一个区域异构体(3ad)，产率为63%，为两个非对映异构体的混合物(dr=3：1)。最后，4-吡啶基硼酸不参与该反应。
接下来调查了烯烃的范围(方案4)。由哌啶、吡咯烷和氮杂环己烷衍生的叔胺以及线性仲胺，即N-甲基-1苯基甲胺和二丙胺参与了反应，以较高的产率合成了相应的BCB(3ae−3ai)。配位较少的Weinreb酰胺是一个合适的底物，以65%的产率提供3aj。仲酰胺与反应条件相适应，以较高的产率合成了相应的BCBS(3ak−3am)。2，2-二氟-1-吗啉-3-烯-1-酮和1-吗啉-3-烯-1-酮参与了反应，分别提供了BCBS 3as和3at。(E)-1，2-二取代烯烃的活性以较高的产率合成7，8-反式二取代BCB3au−3aw。观察到的非对映选择性是高选择性顺式碳配位步骤的直接结果。三取代烯烃1s，吡啶-2-甲胺衍生的酰胺1t和8-氨基喹啉(AQ)偶联的酰胺1u未能参与反应，而N-甲氧基-N，3，3-三甲基-4-烯胺(1v)与2a的反应生成了复杂的混合物(图1)。2-甲基-1-吗啉基-3-烯-1-酮(1x)与2a反应生成1，2-氟苯化产物，产率适中(25%)。
综上所述，作者开发了一种有效的合成苯并环丁烯的方法，即Pd(II)催化芳基硼酸与烯烃之间的[2+2]环化。NFSI以牺牲芳基pd (II)物种为代价对烷基pd (II)进行化学选择性氧化，然后由瞬态烷基pd (IV)中间体在分子内激活C(sp2)−H，是这一反应成功的关键。该反应可容纳范围广泛的官能团，为进一步的转化提供BCB。
DOI：10.1021/jacs.2c03565
