五原子杂联芳基是各种天然产物和生物活性化合物的关键结构基序。随着不对称催化的快速发展，五元杂联芳基催化剂和配体已成为不对称催化的有效补充工具箱。近十年来，这种五原子阻转异构体的对映选择性构建受到了极大的关注，科研领域已经实现了各种催化不对称策略，包括中心到轴向手性转换、杂芳基的直接生成、芳基-杂芳基的直接组装、外消旋或前手性联芳基的官能化以及阻转异构烯烃的手性转移等等——数百种前所未有的五原子阻转异构体得以合成。更重要的是，制备的杂联芳基化合物经过简单的转化后，能够实现一些具有前景的轴向手性催化剂和配体应用。

在过去的几十年中，轴向手性联芳基骨架因其在药物发现和手性配体/催化剂设计中的广泛应用而成为突出的手性骨架，也因此推动了轴向手性联芳基骨架的催化不对称结构的发展。其中，大多数已报导的方法都集中在六原子联芳基物质（6,6-环系统）的对映选择性构建上，其构型稳定，具有高旋转势垒(图 1a)。相比之下，包含五元杂芳基（5,6-/5,5-环系统）的阻转异构体的催化不对称结构更具挑战性，因为轴周围邻位取代基之间的距离增加，导致旋转低得多势垒和构型不稳定性(图 1a)。尽管如此，类似五原子阻转异构体广泛分布于具有生物活性的天然产物中，并在药物发现中发挥着重要作用(图 1b)。

图1：五原子阻转异构体的构建，以及涉及五原子阻转异构体的天然产物、生物活性分子和手性配体/催化剂示例。

另一方面，由于杂原子所呈现的独特特性，五原子杂联芳基体系被认为是不对称催化中很有应用前景和不可或缺的手性协助剂/配体(图 1c)。例如，Sannicolòwith 开发的富电子 C2-对称双杂芳族二膦，Mátravölgyi 发现的 N-芳基吡咯基氨基醇配体在二乙基锌与苯甲醛的加成过程中也表现出优异的催化活性和对映诱导。同时，具有富电子特性和氢键相互作用能力的杂联芳基手性有机催化剂在不对称催化中表现出优异的性能。例如，由 Chen 和 Yan 衍生的新型双功能叔膦催化剂相关的轴向手性杂联芳基化合物已被证实为不对称级联[4+2]环化的强大工具。

本期为大家介绍由中国西华大学的Zhouyu Wang和Shan Qian等合作发表的关于催化合成具有轴手性五原子杂联芳基骨架的近期发展——本综述主要总结了通过不对称催化催化不对称构建轴向手性五原子杂联芳基化合物的最新进展，包括它们的范围、机理、转化和应用。

作者先后介绍了关于五原子杂联芳基催化不对称构建的最新策略，具体分五个部分进行了讨论，包括 1) 中心到轴向手性转换，2) 杂芳基的直接构建，3) 芳基和杂芳基的直接组装，4) 官能化外消旋或前手性联芳基，以及 5) 阻转异构烯烃的手性转移。并且讨论了制备的轴向手性支架作为手性配体和/或有机催化剂的应用和发展前景。

图2：中心到轴向手性转换策略及其开创性报导。

在不对称催化中，手性骨架通过氧化、互变异构和消除过程而没有明显的立体选择性侵蚀，因此，一些中心手性支架转化为轴向，即中心到轴向手性转换策略(图2a)。自 Meyers、Nishii 和 Thomson 的开创性工作以来，这种手性转移策略已扩展到五原子杂联芳基系统的催化转位选择性构建(图2b 和 2c)。

3：钯催化邻炔基苯胺的轴不对称分子内环化获得 N-芳基吲哚。

除了逐步合成，通过不对称催化直接合成 5,6 环系统中的杂芳基被认为是获得轴向手性五原子杂联芳基系统的直接途径。其中，过渡金属催化的邻位炔基苯胺的轴不对称分子内环化以实现基于吲哚的轴向手性联芳基化合物极具代表性：2010 年，Kitagawa 及其同事首次公开了邻炔基苯胺62的不对称内氢氨基环化，在钯催化下构建了 N-芳基吲哚骨架 63(图3)。

图4：噻吩与芳基硼酸的轴不对称反应和位点选择性C-H 芳基化。

除此之外，两个芳烃单元的不对称直接组装被认为是获得轴向手性联芳基系统的最直接途径。Itami和Yamaguchi 在2012 年发表了开创性工作：在Pd(OAc)₂/L5/TEMPO 催化体系下实现了噻吩77与芳基硼酸78的不对称氧化C-H 芳基化反应，得到了具有中等对映选择性的3-芳基噻吩79和出色的位点选择性(图4左)。随后，他们还报导了在Pd(OAc)₂/L6 和催化量FePc的条件下，在空气中实现这一反应，并获得了中等收率和对映选择性(图4右)。

图5：基于DKR 获得分子内 C-H 芳基化合成吲哚轴手性化合物。

在有机或金属催化下外消旋或前手性联芳基支架的不对称功能化也是构建轴向手性联芳基支架的通用且有效途径。该方法主要通过将靠近联芳基物质轴的小基团（氢原子）将被替换为更大的官能团来实现不对称并有效阻止自由旋转，从而允许通过动态动力学拆分（DKR）途径产生立体轴。作为具有较低旋转势垒的五原子杂联芳基骨架，DKR 方法能够高效地合成轴向手性五原子阻转异构体。2017 年，Gu 及其同事发现了由 PdCl2 与 TADDOL 衍生的亚磷酰胺 L8 催化的 3-萘吲哚 113 的分子内不对称动态动力学 C-H 环化，以良好的产率和高对映体过量合成了一系列基于吲哚的轴向手性支架 114(图5)。

整体来说，随着不对称催化的快速发展，五原子杂联芳基的催化不对称构建取得了显着进展。各种强大的策略，包括中心到轴向手性转移、杂芳烃的直接构建、芳基-杂芳基的直接组装、外消旋或前手性联芳基的官能化以及阻转异构烯烃的手性转移，可以实现各种轴向手性五原子阻转异构体有效合成。过去十年见证了轴向手性五原子杂联芳基化合物的蓬勃发展，这将为药物发现和材料科学提供新的机遇。更重要的是，经过简单的转化，从制备的轴向手性支架中获得了许多光学纯的手性配体或有机催化剂，在所报道的不对称转化中被证实为有前景的助剂。

然而，五原子杂联芳基的不对称结构和应用仍然具有很大地科研市场——比如，现今快速转化为特权手性催化剂或配体的高效轴向手性骨架结构的开发是相当有限的。大多数已知的方法都集中在生成含有氮的五原子阻转异构体，例如吲哚和吡咯物种，而基于（苯并-）呋喃和（苯并-）噻吩的仍有待研究。此外，由于旋转势垒低得多，带有两个五元杂芳基的阻转异构体的不对称结构也很少被研究。作者坚信，不对称催化与轴向手性构建的相互促进将在未来产生创新成果。