迭代反应是现代合成中构建核苷酸，肽和多糖等大分子的重要方法。除了大分子之外，迭代化学在构建小有机分子(SOM)的应用中，在实现自动化或可程控合成方面受到了越来越多的关注。目前，迭代合成SOM的策略几乎完全基于C-C键形成反应，例如Suzuki偶联和Matteson型反应。特别是Matteson型反应：控制碳卡宾插入C-B键，可以通过精确调节插入序列对分子骨架进行精细操作（图1a）。

图1

鉴于杂原子通常存在于分子骨架中，本篇文献作者芝加哥大学董广彬教授团队提出杂原子是否可以在Matteson链传递过程中像类卡宾那样以迭代方式插入（图1b）。这一想法将能够可程控地构建骨架中包含杂原子的不同SOM。醚结构广泛存在于生物学重要分子中（图2），本篇文献实现了一种新的醚合成策略，方法是通过将氧连续插入硼酸盐的C-B键（“O插入”）和碳卡宾插入所得硼酸酯的O-B键（“C插入”），名为oxa-Matteson反应（图1c）。

图2

与典型的硼同系物相比，oxa-Matteson反应可能面临许多挑战：首先，对于O插入步骤，虽然硼酸盐C-B键转化为C-O键已得到充分证实（例如，在经典的硼氢化/氧化反应中），但生成的硼酸酯中间体由于其易水解。此外，对于C插入步骤，将卡宾插入硼酸酯的O-B键一直是一种难以捉摸的过程。这可能是由于相对与碳（例如烷基或芳基）基团相比，氧的亲核性低。此外，由于硼酸酯中间体中存在三个O-B键，因此控制迁移基团的选择性也是挑战之一。最后，如何一锅法将O插入与C插入合并是另一挑战，因为与典型的Matteson反应不同，每个步骤都涉及两种不同的试剂。因此，这两种反应条件的相容性问题不容忽视。

为解决上述问题，作者首先研究了硼酸盐C-B键的O插入。作者使用BnBpin和PhBpin被用作模型底物，分别代表烷基和芳基硼酸盐。其中叔胺氧化物，尤其是N,N-二甲基苯胺氧化物效果最好（图3）。

图3 

接着，使用了CH₂Br₂作为C插入试剂（图4），经过条件筛选以85%收率成功得到了直链烷基氧硼。

图4

作者对底物普适性进行了考察（图5），除了苄位以外，其他烷基Bpin也能实现该反应。此外还有带不同取代基的芳基Bpin以及一些天然产物的衍生化都能很好地实现（图5）。

图5

接着，作者对产物6进行了各种转化，并通过这一方法成功合成了ACC抑制剂的中间体，相比之前的办法提高产率至65%。值得一提的是作者还利用这一oxa-Matteson反应进行了不同链长及结构的醚的迭代合成，通过序列控制和不同的终止条件，成功合成各种不对称聚醚化合物（图6）。

图6

最后，作者提出了如下机理（图7），RBpin与2a反应首先形成硼酸阴离子中间体A，然后通过PhNMe₂的离去，R基团进行1,2迁移，得到O插入产物ROBpin（通过¹¹B NMR监测）。然后ROBpin在低温下与类卡宾反应，例如LiCH₂Br，形成配合物B（通过¹¹BNMR监测）。在较高温度下，烷氧基部分发生1,2-迁移，生成目标产物。

图7

总结：作者开发了第一个oxa-Matteson反应，反应通过依次将O，C插入到硼酸盐的C-B键中。由于广泛的反应范围和官能团耐受性，该方法提供了一种独特的、可程控的方法合成不同的醚。将杂原子（碳以外）迭代插入分子骨架中可能会带来更多的应用。作者提到通过Matteson反应开发其他杂原子插入的正在进行中。

文章链接：doi.org/10.1021/jacs.2c03621