摘要：在含有手性硫中心的亚砜亚胺衍生物中，苯并噻二嗪-1-氧化物在药物化学中有重要的应用。这篇文章中作者报道了非手性钴(III)催化剂和伪-C₂-对称H₈-联萘手性羧酸组合催化C-H键断裂从亚砜亚胺和二恶唑酮不对称合成苯并噻二嗪-1-氧化物。通过反应条件的优化，可以以高对映选择性获得具有多个官能团的苯并噻二嗪-1-氧化物。

最近，砜的单氮杂类似物亚砜亚胺作为生物活性化合物的结构基序引起了广泛的关注。亚砜亚胺及其衍生物的合成方法在过去十年中发展迅速。在很多文献中报道的无环和环状亚砜亚胺衍生物中，苯并噻二嗪-1-氧化物在药物化学中扮演着重要的角色。

苯并噻二嗪-1-氧化物通常由具有适当硫和氮官能团的相应1, 2-二取代苯合成。另一方面，过渡金属催化的亚砜亚胺的C-H胺化/酰胺化已成为从容易获得的原料中获得苯并噻二嗪-1-氧化物的简便方法（方案1a）。自从Bolm开创性地研究了亚砜亚胺与氧氨基甲酸酯通过Cp*Rh(III)催化（Cp*=五甲基环戊二烯基）邻位C–H酰胺化反应以来，Bolm, Chen和Dong的团队已经开发了钴、铑和铱催化的C–H酰胺化/胺化反应，可以直接构建苯并噻二嗪-1-氧化物衍生物。在这些研究中，使用简单的非手性催化剂来提供外消旋产物。然而，苯并噻二嗪-1-氧化物具有手性硫中心，其立体化学可影响其生物活性和生理特性。过去，Li和Cramer使用带有手性Cp^x配体的Rh(III)催化剂，Shi和作者所在团队（北海道大学Shigeki Matsunaga教授课题组）使用Ru(II)催化剂和手性羧酸辅助催化剂的组合，Gandon和Sahoo使用Pd(II)/MPAA催化剂，通过去对称或动力学拆分开发了亚砜亚胺的对映选择性C-H功能化反应，但是只有关于对映选择性C-C键形成的报道，而很少看到对映选择性C-N键形成的报道。

这篇文章报道了通过二芳基亚砜亚胺的去对称化对映选择性合成苯并噻二嗪-1-氧化物的方法。容易获得的非手性Cp*Co(III)催化剂和新开发的伪C2对称H8联萘手性羧酸的组合能够选择性裂解二芳基亚砜亚胺的对映体C(sp²)-H键和具有高对映选择性的C-N键形成（方案1b）。

基于之前报道的Cp*Co(III)催化的亚砜亚胺与二恶唑酮的C–H酰胺化/环化反应，作者开始研究亚砜亚胺1a与二恶唑酮2a之间的反应（表1），作者希望非手性Cp*Co（III）催化剂和手性羧酸(CCA)的组合可以使1a的对映体C-H键选择性裂解并且官能团化。作者首先筛选了最佳反应条件，最佳反应条件是：采用Cp*Co(CO)I₂(10 mol%)+AgOTf (20 mol%)作为催化剂，加入10 mol%的手性羧酸CAA5，10 mg的5A分子筛，1 ml tAmOH作溶剂，30 ℃下反应20 h。这一步反应完成后生成了产物3aa和4aa，之后在反应液中加入甲苯和醋酸110 ℃下反应24 h，可将4aa转化为3aa。最佳反应条件下，目标产物3aa的核磁收率为94 %，er值为96:4。

在确定了最佳反应条件之后，作者对底物的范围进行了拓展。作者首先尝试了各种不同的二芳基亚砜亚胺，结果如方案2所示，除了间氯取代的亚砜亚胺之外，在芳基的邻位、间位、对位带有吸电子基或是给电子基的亚砜亚胺几乎都以高选择性得到了目标产物。具有两个2-噻吩基的亚砜亚胺以中等收率和选择性得到目标产物3ma，但其与过度酰胺化产物混在一起无法分离。之后作者又对二恶唑酮进行了拓展，具有芳基、杂芳基、烷基、烯基取代的二恶唑酮都是合适的底物。

作者随后对反应机理进行了研究，确定C–H键的裂解是对映选择性的决定步骤。方案3a机理实验中，1a（1.2当量）与2a（1.0当量）反应采用氘代异丙醇作为溶剂以及氘源，缩短反应时间至6 h，反应得到3aa、4aa剩余原料1a，实验结果显示它们中都没有氘掺入。但是，在相同的反应条件下，只加入1a，发现邻位上有21 %的氘（方案3b）。之后，作者还通过平行比较1a和1a-d₁₀的反应性观察到显著的动力学同位素效应（方案3c, k_H/k_D= 3.9）。这些结果表明，C–H活化步骤实际上是不可逆的，并且在优化的反应条件下决定速率，从而决定对映选择性。在没有2a的情况下观察到的H/D交换表明，如果二恶唑酮的反应性不足，C-H活化可能是可逆的，这可以解释观察到的对映选择性对二恶唑酮的依赖性。

在获得了C–H活化作为对映选择性决定步骤的实验支持后，使用密度泛函理论计算研究了C–H活化的过渡态(TS)结构。图1显示了每种对映体(TS_major、TS_minor1和TS_minor2)的代表性TS结构及其非共价相互作用(NCI)。计算得出的TS_major生成主要(R)-异构体，其自由能比TS_minor1和TS_minor2的自由能分别低2.3和2.2 kcal/mol，这可以合理地解释观察到的高对映选择性。与TS_major相比，TS_minor1和TS_minor2没有表现出明显的空间斥力，而TS_major的NCI图显示了CCA5的α-氟苯基和1a的苯基之间的弱相互作用。这些CH-π相互作用在一定程度上有助于提高对映选择性。1上的取代基对对映选择性没有显著影响，可能是因为这些取代基对C–H键的电子效应不够，并且取代基可以朝向羧酸盐的相反侧，以避免空间排斥。另一方面，作者观察到当使用α位带有3, 5-二叔丁基苯基的手性羧酸时，对映选择性恶化，这可能是由于空间斥力破坏了CH-π相互作用。

综上所述，作者已经证明，将现成的非手性Cp*Co (III)催化剂与CCA5相结合，可以通过对映选择性C–H活化从亚砜亚胺1和二恶唑酮2不对称合成苯并噻二嗪-1-氧化物3。所开发的方案应用于各种底物，得到高对映选择性的苯并噻二嗪-1-氧化物衍生物，这对药物化学和其他生物学研究有极大作用。