Thioholgamides一种是核糖体合成和转译后修饰的多肽 (RiPPs)，其对抑制癌细胞具有强大的活性，且也是结构和化学上最复杂的RiPP之一，但至今却很少有其相关的生物合成方法被开发出来。其中，Thioamitides是一组含有硫代酰胺骨架的RiPPs肽，它可通过抑制线粒体 ATP合成酶显示出强大的细胞毒性，进而诱发线粒体功能障碍，引发细胞凋亡。最近，Helmholtz Center for Infection Research的Jesko Koehnke教授和Rolf Muller教授在J. Am. Chem. Soc.上报道了一种Thioamitide Thioholgamide的全体外生物合成方法。
图片来源：J. Am. Chem. Soc.
该研究证明了在反应中硫代酰胺化是主要步骤，其可作为下游反应的开发基础，其中，Thr 的脱水会发生在硫酰胺化之后。从该研究结果可表明，这两种修饰都需要形成蛋白质复合物ThoH/I 和 ThoC/D。
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此外，他们也利用 AlphaFold 的技术，推断出 ThoD 除了可作为裂解酶外，还能从中推定的催化残基。他们发现，反应过程中，ThoF 可催化末端 Cys 的氧化脱羧，而随后的大环化则由 ThoE 来促进进行。
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接着会发生Ser 脱水过程，这也是由 ThoC/D 进行的。
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而ThoG 的部分则是负责组氨酸的双-N-甲基化，这是 ThoJ 进行 His β-羟基化修饰的先决条件。最后，该途径会通过 ThoK 去除前导肽，从而获得完整的thioholgamide。
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参考文献：Total In Vitro Biosynthesis of the Thioamitide Thioholgamide and Investigation of the Pathway
J.Am. Chem. Soc. 2022, jacs.2c00402
原文作者：Asfandyar Sikandar, Maria Lopatniuk, Andriy Luzhetskyy, Rolf Müller,*and Jesko Koehnke*
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c00402?ref=PDF
