光活化前药可以通过光实现药物活性对肿瘤的时空可控性，减小药物的毒副作用。近年来光活化金属前药也有研究报道，例如铂(IV)、钌(II)等光活化前药。现有报道的光活化金属前药主要通过光还原和光取代的方式破坏弱键（如Pt−O/N 和 Ru−N/S等），产生具有细胞毒性的活性分子，但这些弱键不利于构建氧化还原活性高/亲电性强的光活化金属前药。

近日，中山大学邹滔滔教授团队设计合成了一类稳定的靶向癌细胞的环金属化金(III)烷基光活化前药，这类前药在光诱导下通过β-氢消除的方式断裂较强的金-碳键，释放金(III)氢化物（该团队发展的第一个光激活金(III)前药Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 11046-11052）。产生的金(III)氢化物在光照下与含硫醇（半胱氨酸）或硒醇（硒代半胱氨酸）结构的生物成分反应；同时，金(III)烷基配合物又可以做为光敏剂催化金(III)-硫/硒被过量的巯基化合物还原为金(Ⅰ)。

随后对化合物进行结构修饰，实现蓝光激活前药；通过引入葡萄糖片段，提高化合物的水溶性以及肿瘤细胞靶向性。进一步研究证明修饰后的化合物在水溶液中可以自组装成纳米颗粒，并通过葡萄糖转运蛋白介导的胞吞作用进入细胞，对癌细胞和正常细胞有较好的选择性。

在黑暗条件下，金(III)烷基前药不具备抑制硫氧还蛋白还原酶的活性，但在光照条件下的抑制活性大大增强。细胞实验表明，此类化合物基本没有暗毒性，但光毒性比黑暗条件下提高达400倍以上，同时也能被800 nm双光子激光激活产生毒性。体内实验表明，金(III)前药可以抑制斑马鱼血管生长，以及抑制小鼠体内恶性黑色素瘤的生长。

综上，在该工作中，邹老师团队发展了一种新的光激活机制的环金属化金（Ⅲ）烷基前药，即光诱导β-氢消除断裂金-碳键。这种新的光激活机制有望用于其他金属，例如金（Ⅲ）的等电子体铂（Ⅱ），提高金属光激活前药的稳定性、选择性并减小毒副作用。

论文信息：

Alkylgold(III) Complexes Undergo Unprecedented Photo-Induced β-Hydride Elimination and Reduction for Targeted Cancer Therapy

Jia Jiang, Bei Cao, Yuting Chen, Hejiang Luo, Jiaying Xue, Xiaolin Xiong, Taotao Zou

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202201103